Nivolumab et Nivolumab-Ipilimumab en deuxième ligne chez les patients atteints de CBPC : l’étude CheckMate 032

L’immunothérapie via les inhibiteurs de points de contrôles, dans le cancer à petites cellules, peine à démontrer un bénéfice aussi net que dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Récemment, l’atezolizumab, puis le durvalumab, ont démontré leur intérêt dans le cancer bronchique à petites cellules en première ligne en association avec la chimiothérapie mais avec un gain en survie globale qui pourrait paraître insuffisant aux autorités de santé nationales pour octroyer une amélioration du service médical rendu, et donc conduire à des problèmes de remboursement. 

L’étude CheckMate 032 rapportée ici concerne les cancers bronchiques à petites cellules  en rechute et compare le nivolumab (anti PD1) seul chez 147 patients versus une association avec l’ipilimumab (anti CTLA4) chez 96 patients. Il s’agit d’un essai de phase 1-2 qui avait inclus différentes tumeurs solides et ce sont les résultats actualisés et à long terme de la cohorte randomisée de patients atteints de cancer bronchique à petites cellules  qui nous sont rapportés dans cette publication.

Les patients étaient randomisés en 3:2 avec une stratification sur le nombre de ligne précédentes, et recevaient nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines ou nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 cycles,  suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu’à  progression ou toxicité inacceptable. L’objectif principal était le taux de réponse.

Les résultats rapportés le sont après un suivi médian de 11.9 mois pour le bras nivolumab et 11.2 mois pour nivolumab plus ipilimumab. Huit patients de chaque bras étaient encore sous traitement au moment du gel de base. 

Le taux de réponse était de 11.6% (95% CI: 6.9–17.9) dans le bras nivolumab et  21.9% (95% CI: 14.1–31.5) dans le bras nivolumab+ipilimumab.  Le bénéfice absolu de réponse est de 10.3% (95% CI: 0.6–20.1), soit un OR de 2.12 (95% CI: 1.06–4.26; p=0.03) . La durée médiane de réponse était de 15.8 mois (95% CI: 7.4– non atteinte) dans le bras monothérapie et 10.0 mois (95% CI: 6.7–non atteinte) dans le bras contenant l’association. 

Les médianes de survie sans progression sont relativement modestes, avec respectivement 1.4 mois (95% CI: 1.3–1.4) dans le bras Nivolumab et 1.5 mois (95% CI: 1.4–2.2) pour nivolumab+ipilimumab.  

En terme de survie globale, on retrouve une médiane de 5.7 mois (95% CI: 3.8–7.6) dans le bras  nivolumab et 4.7 mois (95% CI: 3.1–8.3) dans le bras nivolumab plus ipilimumab. La survie à 12- et 24-mois était de 30.5% (95% CI: 23.1–38.3) et 17.9% (95% CI: 11.9– 24.9) respectivement dans le bras nivolumab, contre 30.2% (95% CI: 21.2–39.6) et 16.9% (95% CI: 10.1–25.3) respectivement dans le bras nivolumab plus ipilimumab. Les patients sous nivolumab seul ont reçu plus souvent des traitements ultérieurs après la progression (32% versus 16.7%). 

L’association était, sans surprise, un peu plus toxique que la monothérapie avec des effets secondaires de tout grade chez 68.8% des patients contre 53.7%. La différence se retrouve dans les grades 3-4 avec respectivement 37.5% versus 12.9%, amenant à des arrêts de traitement dans respectivement 2.7% et 13.5% des cas. Les effets rapportés sont classiques pour ces classes thérapeutiques (asthénie, prurit, diarrhées,….). On note un décès toxique dans le bras monothérapie et 3 dans le bras association. 

Il s’agit donc de résultats à long termes qui méritent de reconsidérer la place de l’immunothérapie en 2eme ou 3eme ligne chez les patients atteints de cancer bronchique à petites cellules  après sels de platine. L’association améliore les taux de réponses mais pas la PFS ni l’OS, et semble générer des effets secondaires importants, même s’ils sont connus et gérables (parmi les répondeurs, 18% ont dû arrêter le traitement pour toxicité dans le bras nivolumab seul, contre 29% dans le bras contenant l’association ; le nombre d’arrêt de traitement dans ce dernier groupe est peut-être responsable de l’absence de bénéfice en survie au final). Certains patients semblent tirer un bénéfice très important de l’IO sans que l’on puisse les identifier (l’analyse de la charge mutationnelle semblait montrer que les patients ayant une forte charge mutationnelle pourrait tirer un bénéfice plus important de l’association mais il s’agit d’analyse exploratoires sur de petits effectifs). 

L’immunothérapie pourrait donc, en l’absence d’alternative efficace dans cette indication, être reconsidérer, après échec d’une association à base de platine puis de topotecan, surtout si les négociations actuelles avec les tutelles ne valident pas son remboursement en première ligne en association avec la chimiothérapie.