Olaparib et cancer bronchique à petites cellules : deux nouvelles études de phase II

La Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) est fortement exprimée dans les cancers bronchiques à petites cellules et les inhibiteurs de PARP ont une activité sur les modèles humains et chez les patients atteints de cancer bronchique à petites cellules. Nous avons commenté sue ce site une étude de phase I (cliquer ici) et une étude négative de phase II (cliquer ici) concernant le veliparib associé à une chimiothérapie par cisplatine et étoposide.  Nous avions également commenté une autre étude qui a été réalisée en deuxième ligne toujours avec le veliparib qui comparait ce traitement associé à du temozolamide à ce même traitement associé à un placebo : les taux de réponse (mais pas la survie sans progression) étaient significativement augmentés dans le bras expérimental (cliquer ici). 

Voici maintenant une nouvelle étude académique de phase II qui explore en deuxième ligne l’association d’un autre anti-PARP, l’olaparib,  avec une immunothérapie par durvalumab.

Pour être éligibles, les patients devaient avoir un cancer bronchique à petites cellules antérieurement traité par une ou plusieurs lignes de chimiothérapie comportant du platine. Ils devaient avoir un PS ≤2. Ils pouvaient être sensibles, réfractaires ou résistants à la chimiothérapie de deuxième ligne.

Cette étude de phase II était ouverte avec un seul bras. Les patients recevaient :

• Du durvalumab à 1500 mg tous les 28 jours, 
• Et de l’olaparib en continu à 300 mg/2 fois par jour. 

L'objectif principal était le taux de réponse. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression et la toxicité. La futilité était définie par l’obtention de 0 à 3 réponses chez les 19 premiers patients. Si 4 réponses ou plus de quatre réponses étaient observées, l’étude devait être prolongée.  

En deux ans 20 patients ont été inclus. Tous présentaient un cancer bronchiques à petites cellules de stade disséminé, leur âge médian était de 64 ans. 

Parmi les 19 patients qui étaient évaluables une réponse complète (mutation BRCA1) et une réponse partielle (cancer muté EGFR secondairement transformé en cancer bronchique à petites cellules) ont été observées. Par ailleurs, 4 patients avaient une stabilité et les 13 autres progressaient. La survie sans progression médiane était de 1,8 mois et la survie globale de 4,1 mois. Les événements secondaires rapportés au traitement les plus fréquents étaient l’anémie (80%), la lymphopénie (60%), et la leucopénie (50%).

Cette étude n’a donc pas atteint son objectif principal et n’a donc pas été prolongée. Quelques données histologiques sont détaillées dont la portée nous semble limitée par le nombre réduit de patients ayant été explorés par plusieurs biopsies (n=10). 

Durant ce même mois d’août, un autre essai de phase I-II vient d’être publié en ligne dans Cancer Discovery (cliquer ici pour un accès gratuit). 

Dans cette étude, 50 patients atteints de cancer bronchique à petites cellules antérieurement traités par 1 à 7 lignes de chimiothérapie ont été traités par olaparib et temozolomide.

La phase I a permis de définir la dose d’olaparib (200 mg, 2 fois par jour J1-J7) et temozolomide (75 mg/m2/ jour J1-7) qui a été recommandée pour la phase II en cycles J1=J22. 

Vingt des 48 patients traités (41,7%) ont eu une réponse objective confirmée, la survie sans progression médiane était de 4,2 mois et la durée médiane de survie était de 8,5 mois.  

Les résultats de cette deuxième étude sont particulièrement intéressants : ils vont dans le même sens que ceux de l’étude de phase II avec veliparib et  temozolomide que nous avions commentée en juillet 2018 (cliquer ici). 

Il semble donc bien que l’association d’un anti-PARP avec le temozolomide, une chimiothérapie proposée depuis très longtemps en deuxième ligne chez les patients atteints de cancer bronchique à petites cellules avec ou sans métastases cérébrales (cliquer ici), soit synergique. Cette possible synergie a d’ailleurs déjà fait l’objet d’une autre publication en 2017 (cliquer ici pour un accès gratuit).  Ces résultats sont d’autant plus intéressants qu’on ne dispose pas pour l’instant chez ces malades de beaucoup de traitements actifs en deuxième ligne.