Onartuzumab et Erlotinib : une étude de phase III

MET et EGFR sont souvent coexprimés et MET peut être l’un des mécanismes de résistance à l’erlotinib. L’onartuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-Met dont l’activité avait été démontrée dans une étude de phase II randomisée commentée sur ce site en 2013 (cliquer ici). Cette étude, s’adressait à des patients qui avaient reçu une ou deux lignes de chimiothérapie pour un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé. Ils recevaient de l’erlotinib à la dose usuelle de 150 mg/jour,  en association avec l’administration par voie intra-veineuse soit de l’onartuzumab à 15 mg/kg, soit d’un placebo. La PFS ne différait pas dans les 2 groupes (2,6 mois dans le groupe contrôle et 2,2 mois dans le groupe expérimental. En revanche, dans le groupe des patients MET positifs, la différence à la faveur du bras expérimental était significative : la médiane passait de 1,5 à 2,9 mois; HR : 0,53; p = 0,04. C’était l’inverse dans le groupe MET négatif. De même, alors que la survie ne différait pas significativement entre les deux bras pour l’ensemble des malades, chez les MET positifs, elle était quasiment triplée dans le groupe expérimental. La médiane passait de 3,8 à 12,6 mois ; HR : 0.37; p=0,002. Cette différence se retrouvait chez ces patients MET positifs dans toutes les situations.

L’étude de phase III  que nous commentons ici s’inscrit donc dans la suite logique de cette étude de phase II positive avec comme objectif principal la survie globale. Elle s’adresse à des patients dont le cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV exprime MET avec un score de ++ ou +++.

Résultats

Au total 499 patients ont été randomisés en 2 bras pour recevoir de l’erlotinib à 150 mg/jour, en association avec l’administration soit d’onartuzumab à 15 mg/kg IV toutes les 3 semaines, soit d’un placebo.  

Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique. Il y avait 11% de patients présentant une mutation de l’EGFR dans les 2 bras.    

Après une analyse intermédiaire qui avait été planifiée à 2/3 des événements attendus, le nombre de décès était plus élevé dans le bras onartuzumab que dans le bras placebo et la médiane de survie était de 6,8 mois dans le bras expérimental vs 9,1 mois dans le bras contrôle. La survie sans progression  médiane était similaire dans les deux bras (2,7 vs 2,6 mois) de même que les taux de réponse.

Dans une analyse exploratoire, MET a été examiné par FISH et il n’y avait aucune différence de survie globale, de survie sans progression  ou de réponse. De plus, les patients qui présentaient une mutation de l’EGFR,  et avaient reçu de l’ onartuzumab avaient une tendance à avoir également une survie plus courte.  Enfin, davantage d’effets adverses ont été observés chez les patients qui ont reçu de l’ onartuzumab.

Cette étude n’est donc pas parvenu à reproduire les résultats de l’étude de phase II. Pour tenter d’expliquer ceci, on peut noter  que, si cette étude de phase II avait des effectifs qui étaient importants avec 137 malades, le nombre des patients MET positifs était  finalement assez faible puisqu’il n’y avait que 66 malades.