PEM-DDP ± Pembrolizumab : suivi à long terme de l’étude KEYNOTE-021

Le standard thérapeutique actuel des carcinomes bronchiques non épidermoïdes métastatiques en bon état général et sans contre-indication particulière, est l’association de platine, pemetrexed et pembrolizumab (indépendamment du niveau d’expression de PDL1 mais en cas de forte expression, c’est-à-dire supérieure à 50%, une monothérapie par pembrolizumab peut être préférée). Ce standard est issu des résultats de l’essai Keynote 189 qui avait montré la supériorité du triplet par rapport à un doublet de chimiothérapie par platine et pemetrexed. Cet essai faisait lui-même suite aux résultats d’une cohorte de patients (cohorte G) traités par cette triple association, au sein de l’étude Keynote 021, une phase 2 randomisée en 1 :1. Pour des patients sans mutations EGFR ou réarrangement de ALK traités en première ligne. Ce sont les résultats à long termes de cette cohorte qui sont rapportés ici après une médiane de follow up de près de 50 mois.

Pour mémoire, il s’agissait de 60 patients traités dans le bras CT+IO et 63 dans le bras CT seule. Le pemetrexed était donné en maintenance (avec le pembrolizumab ou seul en fonction du bras) après 4 cycles d’induction.

En termes de taux de réponse (objectif principal de l’étude) on notait déjà une supériorité en faveur du triplet à respectivement 58% (45–71) versus 33% (22–46) mais après les 36 mois supplémentaires de suivi, 3 patients de plus étaient en réponse complète dans le bras pembrolizumab, et 2 patients ont présenté une réponse objective dans le bras chimiothérapie seule (1 réponse partielle et une réponse complète). En termes de durée de réponse, on note des taux médian de 71% et 47% à 2 ans et 51% et 47% à 3 ans (respectivement dans le bras CT+IO et CT seule). La PFS était significativement meilleure dans le bras pembrolizumab (HR: 0.54; 95% CI: 0.35– 0.83). Le taux de PFS à 3 ans était de 37% versus 16%. 

La survie globale semblait meilleure dans le bras pembrolizumab malgré un taux de cross over effectif (dans le protocole ou en dehors) important de 70% (HR 0.71 : CI 95% 0.45‒1.12). Les médianes de PFS et OS depuis la première dose de pembrolizumab en cross over étaient de 3.9 et 16.9 mois. On note que 12 patients ont reçu les 35 cycles de pembrolizumab prévus en maintenance dans le protocole. La plupart étaient des femmes (83%), avaient un taux de PDL1>1% (75%) et tous avaient obtenu une réponse objective sous traitement. La durée de réponse à 3 ans est de 100% dans ce sous-groupe et 7 patients sont toujours en réponse au moment de l’analyse à long terme. 

En termes de toxicités, il n’était pas noté de différence en termes de fréquence d’évènements des grades 3 ou plus entre les deux bras. Seuls deux patients supplémentaires (tous deux dans le bras CT seule) ont présenté des effets secondaires lors de cette nouvelle analyse, sans qu’il n’y ait à déplorer de grades 5 tardifs dans aucun des deux bras. 

Même s’il s’agit de petits effectifs, cette analyse tardive confirme que le triplet est bien le standard à privilégier en première ligne si possible. Le cross over ne rattrape pas le bénéfice obtenu lorsque l’IO est donnée d’emblée. Les résultats confirment également que 2 ans de traitement en maintenance sont suffisants. Enfin, ces nouveaux éléments rassurent quant à d’éventuelles toxicités qui apparaitraient tardivement.