Pembrolizumab chez les patients présentant une mutation de l'EGFR et non traités : une étude de phase II interrompue pour futilité

Il existe dans la littérature de plus en plus d’arguments faisant penser que l’immunothérapie est beaucoup moins active chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules présentant une mutation activatrice de l'EGFR que chez les non mutés. 

En concevant  l’étude de phase II dont nous commentons ici les résultats,  les auteurs ont pensé que cette inefficacité de l’immunothérapie pouvait être liée à l’absence de synergie entre les inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et l’immunothérapie. Cette équipe de Los Angeles avait observé 4 patients inclus dans l’étude KEYNOTE-0001 qui présentaient une mutation activatrice de l'EGFR mais n’avaient pas reçu de inhibiteur de la tyrosine kinase lorsqu’ils ont reçu du pembrolizumab : ils avaient un taux de réponse (50 vs 4%), une survie sans progression (157 vs 56 jours) et une survie (559 vs 120 jours)  bien supérieurs à ceux de 26 autres patients également mutés mais qui avaient reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase avant le pembrolizumab.  

Bien que le nombre de ces patients soit très limité puisque seulement 4 patients n’avaient pas reçu d’inhibiteur de la tyrosine kinase les auteurs ont pensé que ces données suffisaient pour concevoir une étude de phase II monocentrique menée chez des patients présentant une mutation de l'EGFR, dont le statut PD-L1 était positif (≥1%). 

L'objectif principal était la réponse selon RECIST 1.1 qui devait atteindre 26%. 

Les objectifs secondaires étaient la toxicité, la survie sans progression et la survie globale. 

Les patients recevaient 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines.

Onze patients ont été inclus au lieu des 25 prévus. La majorité (82%) de ces patients n’avaient pas reçu de traitement, 64% avaient une mutation activatrice de l’EGFR et 73% avaient une expression de PD-L1  ≥ 50%. 

Une seule réponse objective a été observée mais ce patient n’avait finalement pas la délétion de l’exon 19 initialement décrite et était donc inéligible : il s’agissait d’un échange de prélèvement avec un autre malade. 

Sur les 10 malades éligibles, aucune réponse n’a été observée. La survie sans progression médiane était de 119 jours. Le profil de toxicité était conforme à la toxicité observée avec le pembrolizumab. A noter qu’un patient est décédé d’une pneumopathie au 89éme jour traitement de deuxième ligne par erlotinib ; cette pneumopathie est survenue 132 jours après la seule et unique administration de pembrolizumab.  

Bien que les effectifs de cette étude soient très modestes, l’arrêt des inclusions pour futilité a été décidé après ces 11 premières inclusions et cette étude conclue donc que même chez des patients qui expriment fortement PD-L1  (73% l’exprimaient à ≥ 50%) le pembrolizumab n’est pas un traitement qu’il faut mettre en place avant les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. On ne peut qu’adhérer à cette conclusion qui ne met pas en cause le traitement par immunothérapie des échecs des inhibiteurs de la tyrosine kinase.  Il y a deux jours,  nous  commentions  un article qui suggérait que le tabagisme pouvait être un facteur associé à la réponse (cliquer ici) …  Il n’est pas inintéressant de constater qu’ici 4 des 10 malades, dont aucun n’a répondu,  étaient anciens fumeurs et un était fumeur actif et pourtant aucune réponse n’a été observée.