Pembrolizumab en troisième ligne et plus dans les cancers bronchiques à petites cellules : résultats des études KEYNOTE-028 et KEYNOTE-158

Pembrolizumab After Two or More Lines of Previous Therapy in Patients With Recurrent or Metastatic SCLC: Results From the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 Studies 

L’immunothérapie, via les inhibiteurs de points de contrôles PD1/PDL1, arrivent dans l’arsenal thérapeutique du cancer bronchique à petites cellules (CPC) avec beaucoup plus de difficultés que dans le cancer bronchique non à petites cellules.

Leur intérêt a finalement été démontré en association avec la chimiothérapie en première ligne, notamment avec l’atezolizumab et le durvalumab. L’étude rapportée ici concerne le pembrolizumab, administré sous deux modalités différentes, chez des patients ayant préalablement reçu deux lignes ou plus de traitement systémique.

Il s’agit des résultats poolés de deux études, l’une de phase 1b (cohorte CPC de l’essai Keynote 028, essai multi-tumeur qui incluait plus de 10 types de cancers PDL1+ y compris le CPC dans laquelle le pembrolizumab était donné à 10 mg/kg toutes les deux semaines) et Keynote 158 (étude de phase 2 ouverte dédiée aux patients atteints de CPC mais quel que soit le statut PDL1, où le pembrolizumab était cette fois donné à 200 mg en dose fixe, toutes les trois semaines). Au total, ce sont 83 patients dont les résultats sont rapportés (n=19 dans KN028 et n=64 dans KN158). L’objectif principal était le taux de réponse et les objectifs secondaires, la durée de réponse, la PFS, l’OS et les données de tolérance.

L’âge médian des patients était de 62 ans (range, 24–84), 53 patients (63.9%) étaient de sexe masculin, 30 (36.1%) avaient même reçu 3 lignes ou plus, et 13 (15.7%) présentaient des métastases cérébrales stables à l’inclusion. Parmi les 83 patients, 42 (50.6%) avaient reçu une irradiation cérébrale avant l’inclusion. 

Le suivi médian, défini comme le temps entre l’administration de la première dose et la date de point ou le décès, était de 7.7 mois (range, 0.5–48.7). Pour l’ensemble des patients inclus, les taux de réponses ont été de 19.3% (95% CI: 11.4%–29.4%). Deux patients (2.4%) ont présenté une réponse complète et 14 patients (16.9%) une réponse partielle. Parmi les 16 patients répondeurs, 14 avaient un statut PDL1 positif (Ac 22C3). On notera tout de même qu’un des deux patients en réponse complète avait un statut PDL1 négatif. Les durées estimées de réponses maintenues à 12 et 18 mois étaient respectivement de 67.7% et 60.9%. La PFS médiane était de 2.0 mois (95% CI: 1.9–3.4), et les taux de survie sans progression estimée à 12- et 24 mois étaient 16.9% et 13.1%, respectivement. La médiane de survie était de 7.7 mois (95% CI: 5.2–10.1), avec des taux estimés à 12 et 24 mois de 34.3% et 20.7%, respectivement. 

Il n’est pas rapporté de signal nouveau de toxicité. Un total de 20 patients (24.1%) ont présenté des effets secondaires, les plus fréquents étant l’hypothyroïdie (10.8%), l’hyperthyroïdie (6.0%), et des réactions lors de la perfusion (3.6%). Cinq patients (6.0%) ont eu des toxicités de grade 3 à type de colite (pour 2.4%), insuffisance surrénalienne, pancréatites, et pneumonies (pour 1.2% chaque). 

Il s’agit donc d’une nouvelle possibilité d’utiliser l’immunothérapie, au-delà de la première ligne, avec des résultats qui compte tenu du contexte et des efficacités attendues des chimiothérapies dans ces situations de CPC lourdement prétraités, semblent particulièrement intéressants. Bien sûr, il n’y a pas dans ces études, de bras comparateurs, mais il n’existe aucune molécule ayant une AMM en troisième ligne de CPC et les données de vraie vie qui sont rapportées dans la littérature sont de l’ordre de 4.4 mois d’OS (versus 7.7 mois dans cette publication). Le rôle du statut PDL1 reste à définir mais il semble que la majeure partie des répondeurs soient expresseurs même si l’un des patients en réponse complète était PDL1 négatif. Le pembrolizumab a été bien toléré et pourrait donc se discuter dans le cadre de RCP, dans ces situations d’impasse thérapeutique.