Pembrolizumab et radiochimiothérapie dans les cancers bronchiques à petites cellules : une étude de phase 1/2

Le traitement optimal des cancers bronchiques à petites cellules localisés au thorax, associe une radio-chimiothérapie concomitante suivie d’une irradiation prophylactique de l’encéphale en cas de réponse tumorale majeure. Même en cas de traitement correctement conduit, la médiane de survie dans les essais varie de 16 à 30 mois et le taux de survie à 2 ans ne dépasse pas 56%. L’apport des inhibiteurs de point de contrôles immunitaires dans cette indication est relativement décevant. Les résultats récents de l’étude STIMULI rapportés récemment à l’ESMO 2020 ont confirmé que l’association Nivolumab+Ipilimumab en consolidation après radio chimiothérapie n’apportait pas de bénéfice en survie.

L’étude rapportée ici est un essai multicentrique de phase 1/2 évaluant le pembrolizumab donné cette fois en association avec la radio-chimiothérapie. L’objectif principal était la tolérance avec recherche de la dose toxique limitante. L’hypothèse principale était que la toxicité serait gérable, et l’hypothèse secondaire était que la PFS serait améliorée par rapport aux données historiques. La chimiothérapie associait l’etoposide au platine et la radiothérapie comprenait 45 Gy en bifractionnés. L’étude était une étude de phase 1 classique en 3+3 mais la dose limitante n’a pas été identifiée. La phase 2 a alors été conduite avec une dose fixe de pembrolizumab à 200 mg IV toutes les 3 semaines. Au total, 45 patients ont été inclus. Le nombre médian de cycles de pembrolizumab administrés a été de 10. Une seule toxicité de grade 3 (péricardite radique) a été rapportée durant la phase 1, chez un patient ayant reçu une dose moyenne au cœur de 29 Gy. Aucune toxicité létale n’est rapportée dans la phase 2, mais on note 3 toxicités de grade 4 (2 neutropénies et une insuffisance respiratoire) et 41 toxicités de grade 3.

En termes d’efficacité, on note 3 réponses complètes confirmées (9.1%) et 23 réponses partielles (69.7%).  Après un suivi médian de 23.1 mois (CI 95% : 13.5-32.7) on note une PFS médiane de 19.7 mois (CI 95% 8.8-30.5). La médiane de survie était de 39.5 mois (95% CI: 8.0‒ 71.0), et la survie à 2 ans de 65.8% (95% CI: 45.8-79.8). La survie chez les patients ayant eu une IPC était significativement meilleure que chez ceux n’en ayant pas reçu (p<0.05).

 Il s’agit de la première étude prospective évaluant une immunothérapie dans cette indication et ce positionnement. Même si les effectifs sont réduits et le suivi encore relativement court, les résultats en PFS et en OS se comparent favorablement aux données historiques (issues notamment de l’étude CONVERT). L’intérêt de l’IPC est reconnu dans les formes localisées de CPC mais la différence de survie significative observée dans cet essai est tout de même à prendre avec précaution, l’IPC était une option et il est possible qu’un biais de sélection explique au moins en partie cette différence de survie.  Cette étude valide les essais randomisés actuellement en cours qui comparent RTCT versus RTCT+IO dans cette indication. Espérons que l’immunothérapie administrée dès le début de la prise en charge apporte des bénéfices comme cela a été le cas dans les formes disséminées de cancers à petites cellules.