Pembrolizumab et radiochimiothérapie : résultats d’une étude ouverte de phase II, l’étude KEYNOTE-799.

Après des années d’absence de progrès thérapeutique dans cette indication, l’essai PACIFIC a démontré que l’ajout d’un anti PDL1 en consolidation pendant 1 an à l’issue de l’association RT/CT permettait d’améliorer de façon significative la survie des patients de stades III non opérables (avec l’actualisation à 5 ans qui retrouvait près d’un patient sur deux  vivant à 5 ans dans le bras durvalumab et également à 5 ans un patient sur trois qui ne progressait). Récemment l’essai de phase II COAST présenté au dernier congrès de l‘ESMO démontrait que l’on pouvait, en ajoutant d’autres Ac monoclonaux au durvalumab, améliorer l’efficacité de cette phase de consolidation. Parallèlement, des essais ont testé la faisabilité de débuter plus précocement l’IO, dès la phase d’induction par RT/CT. Cela avait été fait en phase 1 avec le pembrolizumab, et en phase II avec le Nivolumab (essais Européen NICOLAS) et les résultats confirmaient que le schéma était tolérable et probablement plus efficace que le standard actuel. Les résultats de l’essai de phase III PACIFIC-2 sont attendus avec le durvalumab sur le même rationnel. 

L’étude de phase 2 dont les résultats sont présentés ici concerne le pembrolizumab administré en concomitant avec l’association de radiochimiothérapie, avec deux cohortes selon le type histologique. Dans la cohorte A (épi et non épidermoïdes) les patients recevaient 1 cycle de carboplatine (AUC 6), paclitaxel (200 mg/m2), et pembrolizumab (200 mg dose fixe), suivi par carboplatine (AUC 2) et paclitaxel (45 mg/m2) une fois par semaine pendant 6 semaines, puis 2 cycles de pembrolizumab plus radiothérapie thoracique standard. Les patients de la cohorte B (non-épidermoïdes uniquement) recevaient 3 cycles de cisplatine (75 mg/m2), pemetrexed (500 mg/m2), et pembrolizumab (200 mg) toutes les 3 semaines avec la radiothérapie aux cycles 2 et 3. Tous les patients recevaient ensuite 14 cycles de pembrolizumab. 

Au total, 112 patients ont reçu le traitement dans la cohorte A (76 hommes [67.9%]; âge médian 66.0 [46-90] ans; 66 patients [58.9%] avec un niveau d’expression de PDL1 >1% et 102 patients ont été inclus dans la cohorte B (62 hommes [60.8%]; avec un âge médian [range] de 64.0 [35-81] ans; 40 patients [39.2%] ayant un score de fixation de PDL1>1%). Les taux de réponse étaient respectivement dans chaque cohorte, de 70.5% (79/112; 95% CI, 61.2%-78.8%) avec 4 réponses complètes, et 70.6% (72/102; 95% CI, 60.7%-79.2%) avec 5 réponses complètes. Les taux de réponses étaient peu différents que l’expression de PDL1 soit > ou > à 1%. La durée médiane de réponse n’était pas atteinte mais 79.7% et 75.6%, respectivement, avaient une durée de réponse d’au moins 12 mois. Les taux de survie estimés à un an étaient de  81.3% dans la cohorte A et 87.0% dans la cohorte B. 

Les pneumopathies de Grade 3 ou plus, ont été rapportées chez 9/112 patients (8.0%) dans la cohorte A, et 7 sur 102 (6.9%) dans la cohorte B. Les effets secondaires de grade 3 à 5 sont survenus chez respectivement 64.3% et 50.0% des patients, selon la cohorte. 

Il s’agit donc d’une étude de phase 2 non randomisée qui ne permet pas de comparaison avec les standards actuels mais c’est une nouvelle étude qui confirme l’intérêt et la faisabilité de l’utilisation des IO dans les stades III. L’évaluation en taux de réponse n’est probablement pas idéale dans cette situation pour évaluer l’apport du pembrolizumab, il est probable que le bénéfice soit plus tardif et s’évalue en survie. Les toxicités notamment pulmonaires pourraient être un facteur limitant dans la mesure où elles ont conduit à 11.6% d’arrêt de traitement dans la cohorte A et 5.9% dans la cohorte B.  De nombreux essais sont en cours avec différents schémas de traitements pour tenter d’optimiser la prise en charge de ces stades III non opérables, population particulièrement hétérogène qui reste encore difficile à guérir.