Pembrolizumab et Ramucirumab : une étude de phase IB

Le pembrolizumab (inhibiteur de point de contrôle immunitaire antiPD1) fait partie de l’arsenal thérapeutique en première ligne du cancer bronchique non à petites cellules soit seul (en cas d’expression de PDL1>50%) soit en association avec la chimiothérapie (quel que soit alors le niveau d’expression de PDL1). L’étude Keynote 042 avait montré une efficacité potentiellement équivalente du pembrolizumab en monothérapie par rapport à une chimiothérapie à base de platine, pour les patients ayant un niveau d’expression de PDL1>1%. Néanmoins, les taux de réponse et la PFS sous pembrolizumab pourraient potentiellement être améliorés par l’ajout de traitements, ciblant notamment l’angiogenèse. 

C’est l’objet de cette étude de phase Ib dont la cohorte E est rapportée dans cette publication.  Il s’agit d’une cohorte d’expansion évaluant la tolérance et l’efficacité de l’association du pembrolizumab au ramucirumab (anticorps monoclonal inhibant VEGFR2) en première ligne thérapeutique chez des patients exprimant PDL1 à plus de 1%. 

L’étude a inclus 27 patients (26 traités) d’âge médian 63 ans (42-85), majoritairement de PS1 (57.7%), fumeurs ou anciens fumeurs dans 92.3%, ayant un adénocarcinome dans 65.4%, un stade métastatique dans 77% des cas. 

La médiane de durée de traitement était de 4.5 mois pour le ramucirumab (2.1–11.8 mois) et 8.4 mois pour le pembrolizumab (3.1–21.1 mois). Le suivi médian était de 23.5 mois (3.2- 28.1 mois). 

En termes de réponse, on retrouve 11 patients répondeurs (42.3%), dont une réponse complète et 10 réponses partielles ; 11 patients présentaient une stabilité (42.3%), et trois patients une progression (11.5%).  La médiane de PFS était de 9.3 mois, avec des survies sans progression à 12 et 18 mois de 45% aux deux échéances. La médiane de de PFS pour les patients forts expresseurs de PDL1 (TPS >50%) n’était pas atteinte à la date de point, alors qu’elle était de 4.2 mois pour les patients ayant un TPS entre 1%–49%. 

Après un suivi médian de 23.5 mois, la médiane de survie n’était pas atteinte, quel que soit le niveau de PDL1. On retrouve des taux de survie à 12 et 18 mois de respectivement 73% et 64% pour l’ensemble de la population de l’étude. 

En termes de toxicité, 18 patients (69.2%) ont rapporté des effets secondaires de grades 3 ou plus, amenant à l’arrêt du traitement pour 3 patients. On note un décès toxique (décompensation cardiaque) potentiellement rapporté au traitement. Parmi les autres toxicités sévères, on notera une encéphalite limbique, un AIT, une péricardite, une hépatite cytolytique. Trois patients sont décédés sous traitement ou dans les 30 jours suivant l’arrêt du traitement (11.5%). 

Le rôle de l’angiogenèse dans la modulation de l’immunité locale est maintenant bien connu et explique le rationnel de l’association de ces voies de traitement. A partir de comparaisons indirectes par rapport aux résultats de l’étude Keynote 042, il semble que l’ajout du ramucirumab apporte un bénéfice. Le profil de toxicité semble toutefois préoccupant même si les auteurs précisent qu’il est difficile de tirer des conclusions solides sur de si petits effectifs. La toxicité constitue sans aucun doute le facteur limitant quelles que soient la ou les molécules associée aux anti PD(L)1, TKI, Anti-CTLA4 ou chimiothérapie….