Pemetrexed et carboplatine pour la chimiothérapie néoajuvante ?

Le bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante a été démontré par plusieurs études prospectives randomisées et par une méta-analyse sur données individuelles et il est au moins égal à celui de la chimiothérapie  adjuvante (cliquer ici). Diverses types de chimiothérapie ont été utilisés dans ces études notamment une trithérapie par  Mitomycine, Ifosfamide et Cisplatine (cliquer ici), ou une bithérapie par  cisplatine et gemcitabine (cliquer ici)  ou carboplatine et paclitaxel (cliquer ici)  et (cliquer ici). Malheureusement, jusqu’à présent, on ne disposait d’aucune donnée sur l’association cisplatine ou carboplatine  et pemetrexed qui est devenue, à la fois du fait de son efficacité et du fait de sa tolérance l’un des standards de traitement des cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes de stade IV. 

C’est donc l’intérêt de cette étude multicentrique ouverte de phase II à laquelle ont participé 10 sites aux USA. 

Les patients éligibles pouvaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde jugé résécable de stade T2N0 de taille ≥4cm,  ou de stade II (T1-2 N1), ou de stade  IIIA à condition que s’ils étaient N2 l’extension ganglionnaire se limite à une seule chaine. Les patients étaient évalués à 2 cycles et recevaient en tout 4 cycles de chimiothérapie s’ils n’étaient pas en progression à 2 cycles. La chimiothérapie associait toutes les 3 semaines 500 mg de pemetrexed et carboplatine AUC6. 

L'objectif principal était le taux de survie à 3 ans qui, avec un recrutement de moins de 20% de cancers de stade IB, devait atteindre 50% pour qu’on puisse considérer que cette étude démontre l’intérêt de cette chimiothérapie. Le recrutement de 50 patients était nécessaire pour atteindre cet objectif. 

Entre août 2009 et juillet 2013, 46 patients d’âge médian 65 ans ont été inclus. La majorité avaient un cancer de stade II (n=17) ou IIIA (n=23).

Vingt cinq (54%) ont reçu les 4 cycles et ont été opérés (le plus souvent par lobectomie). Deux autres ont aussi été opérés après moins que 4 cycles. Par ailleurs 19 n’ont pas été opérés, 12 (dont 6 ont progressé) parce qu’ils ont été jugés non résécables et 7 pour « d’autres raisons » dont 2 pour toxicité de la chimiothérapie. 

Onze patients ont dû avoir des réductions de doses de pemetrexed et 12 des réductions de carboplatine. 

Alors que les 46 patients étaient tous évaluables, 19 (41 %) ont eu une réponse partielle et 22 (48 %) une stabilité. Aucune réponse complète post-chirurgicale n’a été observée.

Le taux de survie de de l’ensemble des malades à trois ans était de 46 %. La durée médiane de survie était de 37 mois (35,6 mois pour les 5 patients qui présentaient un stade IB, 17,8 mois pour ceux qui présentaient un stade II et 28,7 mois pour ceux qui avaient un cancer de stade III.

La toxicité était importante avec notamment :

-       17% de thrombopénies de grade 3 et 24% de grade 4,

-       Et 17% de neutropénies de grade 3 et 20% de grade 4. 

Le taux de complications post-opératoires n’a pas été anormalement élevé. 

A la lecture de cette étude on a le sentiment que l’administration toutes les 3 semaines de 500 mg de pemetrexed et de carboplatine AUC6 n’est pas une une chimiothérapie néoadjuvante très efficace à la fois parce que moins de 60% des malades (27/46) ont été opérés, parce que la toxicité était importante et parce qu’il n’y a eu aucune réponse complète histologique alors qu’il y en avait 8,3% dans deux études de phase III française utilisant 3 autres régimes de chimiothérapie (cliquer ici pour un accès gratuit). 

Néanmoins deux biais peuvent peut-être expliquer ces résultats : 1) La résécabilité initiale des patients a certainement été mal évaluée, sinon comment expliquer que 6 patients aient été jugés non résécables alors qu’ils n’ont pas progressé. 2) la chimiothérapie était probablement trop toxique et il nous parait vraisemblable qu’avec du carboplatine à AUC 5 les résultats auraient été différents. 

Dans l’état actuel les associations cisplatine gemcitabine et carboplatine paclitaxel doivent donc être préférentiellement utilisées pour la chimiothérapie néoadjuvante.