POLE mutation et immunothérapie

La quête du meilleur biomarqueur prédictif d’efficacité des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire se poursuit. Après PDL1 qui avait suscité tellement d’espoir initialement puis tellement de doutes, nous avons eu plus récemment la charge mutationnelle de la tumeur (Tumor mutation burden ou TMB, des anglo-saxons) avec là aussi tout autant de questions quant à la validation en tant que biomarqueur (quel seuil de cut offretenir ? comment a t il été déterminé ? comment quantifier la charge mutationnelle, par séquençage de l’exome en totalité ou d’un panel de 400 gènes d’intérêt qui pourraient être considérés comme représentatifs ?).

Ce sont maintenant des mutations uniques qui sont étudiées. La mutation POLE (mutation de la polymérase e) puisque c’est d’elle dont il est question dans la publication de Song Z et al est une  DNA polymérase impliquée dans la réplication et la réparation de l’ADN. Elle a notamment été étudiée dans les cancers de l’endomètre et pourrait être corrélée à la réponse aux IO.

Dans les cancers bronchiques non à petites cellules en revanche, sa fréquence et son rôle ne sont pas connus. 

Les auteurs ont effectué un séquençage de nouvelle génération (416 gènes d’intérêt) chez 319 patients. Ils ont identifié 9 patients (2.8%, sans prédominance de sexe, d’âge médian 64 ans). Tous étaient des adénocarcinomes.

Lorsque l’on compare ces 9 patients au reste de la cohorte, on note qu’ils présentent une charge mutationnelle plus importante (12.2 mutation/megabase contre 7.8, p=0.026).

Tous les patients expriment des protéines de mismatch repair(MMR) sans que soit associée d’instabilité microsatellite (suggérant que le profil MSI ne serait peut-être pas un élément intéressant à rechercher dans les CBNPC). 

La rareté de cette POLE mutation rend toute étude dédiée irréaliste, mais certains cas cliniques rapportés dans la littérature laissent penser à une efficacité intéressante des IO. 

Les auteurs concluent curieusement que cette mutation pourrait constituer un biomarqueur intéressant, tout en reconnaissant en même temps que leur étude ne concerne que 9 patients et surtout qu’un seul d’entre eux a reçu une immunothérapie …