Pralsetinib chez les patients présentant une fusion de RET : nouveaux résultats de l’étude de phase I-II ARROW

Très récemment Bertrand Mennecier commentait ici de nouveaux résultats de l’étude de phase I/II LIBRETTO-001 explorant le Selpercatinib chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules avec fusion de RET qui représentent 1 à 2% des cancers bronchiques non à petites cellules. Chez 69 patients naïfs de traitement, le taux de réponse était de 84%, la médiane de durée de réponse était de 20,2 mois et la médiane de survie sans progression était de 22 mois (cliquer ici). 

Le pralsetinib est un puissant inhibiteur de RET dont l’activité a été suggérée lors de l’analyse intermédiaire de l’étude multicentrique internationale de phase I/II ARROW (cliquer ici)  chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules avec une fusion RET traités par 400 mg de pralsetinib. Voici maintenant les résultats plus récents de cette étude à promotion industrielle. 

Dans la phase I de cette étude a été réalisée une escalade de dose aboutissant à la détermination pour la phase II de la dose quotidienne de 400 mg. Pour être inclus, les patients devaient avoir au moins 18 ans, un cancer bronchique non à petites cellules avec gène de fusion RET de stade localement avancé non opérable ou métastatique. Leurs PS devait être ≤2, puis ≤1 après un amendement. Ils devaient avoir au moins une lésion mesurable. Seules les métastases cérébrales stables étaient acceptées. Deux objectifs principaux étaient proposés : le taux de réponses déterminé par un comité indépendant et la toxicité. Les objectifs secondaires étaient la durée de réponse, le bénéfice clinique (réponse ou stabilisation confirmes durant au moins 16 semaines), le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression, la survie et la corrélation entre l’altération de RET et l’efficacité.

Il était prévu d’inclure 170 patients non traités et 80 ayant reçu une chimiothérapie. 

De mars 2017 à novembre 2020, 233 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et présentant une fusion RET ont été enrôlés et ont reçu d’emblée ou après escalade de dose 400 mg. Parmi ceux-ci 75 n’avaient pas reçu de traitement (dont seulement 28 dont l’éligibilité a été confirmée en panel) et 158 avaient reçu un traitement antérieur dont 136 un traitement à base de platine. 

Après une durée médiane de suivi de 17,1 mois, 110 patients étaient toujours sous traitement. 

Les caractéristiques des patients des groupes antérieurement traités ou non étaient très proches :  leur âge médian était de 60 ans, 48 % étaient des hommes, il y avait 39 % d’asiatiques, 62 % de non fumeurs, le PS était à 0 chez 33% des malades, à 1 chez 64% et à 2 chez 3%. Enfin 37 % avaient des métastases cérébrales. Le tableau ci-dessous montre les résultats pour l’ensemble de la population: 

Les résultats obtenus chez les malades antérieurement traités ou non qui sont détaillés dans l’article ne sont pas très différents à l’exception du taux de réponse plus élevé chez les malades non antérieurement traités que chez ceux qui ont reçu du platine (72 vs 59%). On retiendra que le taux de contrôle de la maladie est le même que les malades aient reçu ou non un traitement antérieur.   Les durées de réponse et de survie sans progression doivent être interprétés en tenant compte d’un temps de suivi assez court. De même les résultats des malades antérieurement traités dont l’éligibilité a été revue ou non sont donnés séparément mais il n’est pas possible de retenir un quelconque message compte tenu de la taille des effectifs (28 et 47). De même le fait que peu de malades antérieurement traités n’ont pas reçu de platine (n=22) rend la comparaison avec ceux qui en ont reçu (n =136) difficile.   Chez les malades atteints de métastases cérébrales mesurables qui tous avaient reçu un traitement antérieur le taux de réponses cérébrales était de 70% et la durée médiane de réponse cérébrale était de 10,5 mois. 

Les chiffres de toxicité sont indiqués pour une population supérieure traitée à cette dose mais n’ayant pas forcément une fusion de RET de 281 malades. Les trois évènements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4 les plus fréquents étaient les neutropénies (20%), l’anémie (12%) et  l’HTA (12%) . Six (2%) cas de pneumopathies ont été rapportés. 

Ces résultats suggèrent que le pralsetinib a, notamment dès la première ligne,  une efficacité importante obtenue au prix d’une toxicité qui parait acceptable. Une étude internationale de phase III comparant le pralsetinib à une chimiothérapie est en cours depuis juillet 2020 (cliquer ici). Il est regrettable que cette molécule ne soit pas accessible en France.