Premiers résultats obtenus par un nouveau TKI de troisième génération : Le Lazertinib

Le lazertinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de troisième génération qui est développé par la Yuhan Corporation, une firme pharmaceutique de Corée du Sud. Des études in vitro ont suggéré que le lazertinib pourrait être plus actif que l’osimertinib sur les tumeurs présentant une mutation T790M et notamment sur les métastases cérébrales. C’est ce qui a conduit à la mise en place de cette étude de phase I-II qui est menée chez des patients présentant une mutation activatrice de l'EGFR devenus résistants à un traitement de première ligne par un inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième génération. Ce traitement se déroule en plusieurs étapes et 3 cohortes ont été successivement étudiées : une première cohorte pour une phase d‘escalade de doses (doses croissantes visant à obtenir la DMT), une deuxième qui est une cohorte d’expansion (dans le même but mais avec moins de paliers de doses et des patients plus ciblés) et une troisième qui est une étude de phase II. Ce sont les résultats des 2 premières cohortes qui sont publiés ici. 

Pour être inclus les patients devaient avoir un PS à 0 ou 1, et un cancer bronchique non à petites cellules de stade localement avancé ou métastatique avec une mutation activatrice de l'EGFR (L858R, délétion de l’exon 19, G719X, ou L861Q). Ils devaient avoir reçu un traitement de première ligne par un inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième génération et avoir progressé après ce traitement. Pour la cohorte d’expansion ils devaient avoir une mutation T790M. Les métastases cérébrales, les compressions médullaires symptomatiques et l’existence d’une pneumopathie interstitielle diffuse active étaient les principaux facteurs d’exclusion. 

Dans la cohorte d’escalade de doses, les patients recevaient 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg, ou 320 mg de lazertinib, par voie orale tous les jours par cycles de 21 jours. Les doses choisies pour la deuxième cohorte découlaient des résultats de la première cohorte. 

Les objectifs principaux étaient la toxicité et la tolérance. Les principaux objectifs secondaires étaient les taux et durée de réponse, la survie sans progression, la survie globale et les taux et durée de réponse cérébrale. 

En un peu plus d’un an, 127 patients ont été inclus et ont reçu au moins une dose de lazertinib. La durée médiane de traitement était de 9,7 mois et la durée médiane de suivi était de 11 mois. 

Aucune toxicité dose limitante n’est survenue dans aucune des deux cohortes de sorte que la dose maximale tolérée n’a pas été atteinte. De ce fait, dans la cohorte d’expansion, seulement 5 paliers de doses de 40 à 240 mg ont été utilisés. 

Des événements adverses de tous grades ont été rapportés chez 94% des patients. Les plus fréquemment rapportés étaient les signes cutanés (rash, acné, prurit). A signaler 2 allongements de QT de grade 1 et 2 pneumopathies (pneumonitis) de grades 2 et 3). Des événements adverses de grades 3 et 4 sont survenus chez 16% des patients dont les plus fréquents étaient 4 cas de pneumonie (pneumonia) (3%). Aucun événement adverse de grade 5 n’a été observé. 

Des événements secondaires rapportés au traitement de grade 3 sont survenus chez 4 patients (3%) : colite, infarctus du myocarde, insuffisance rénale et pneumopathie.

La fréquence de ces effets adverses ne semblait pas en rapport avec les doses de lazertinib reçues. Enfin ces effets adverses ont conduit à la réduction de dose dans 4 cas et à l’arrêt du lazertinib dans 15 cas. 

Au total, 127 patients étaient évaluables pour la réponse 108 avaient une mutation T790M et 19 n’en avaient pas. Le tableau ci-dessous montre les principaux résultats d’efficacité (appréciés par un comité indépendant) : 

Les conclusions de ces premiers résultats sont que Lazertinib est bien toléré. Il a des taux de réponses objectives et de réponses objectives cérébrales importants et donc un potentiel impact thérapeutique chez les patients qui ont une mutation T790M. Les études continuent à la dose de 240 mg/jour.