Pseudoprogression sous immunothérapie : une série rétrospective japonaise

Le concept de pseudo-progression fait l’objet de nombreuses spéculations depuis l’arrivée des molécules inhibitrices des points de contrôles de l’immunité. La fréquence réelle de ce mode évolutif est difficile à évaluer, souvent comprise entre 0 et 5% dans les séries de vraie vie de la littérature. Elle semble être plus souvent rapportée avec des anti CTLA4 qu’avec des anti PD1 ou antiPDL1. La publication de Daichi Fujimoto et al. est une série rétrospective de vraie vie issue de 15 centres japonais concernant 613 patients (in fine542 inclus dans l’analyse finale) traités par nivolumab, en deuxième ligne ou au-delà, de CBNPC métastatiques. Les auteurs ont tenté d’identifier des particularités chez les patients ayant présenté une pseudo progression (n=14 soit 3% de leur population, ce qui semble cohérent avec les chiffres de la littérature), comparés à ceux ayant eu une progression « classique » (n=286) ou une réponse typique d’emblée (n=111). L’évaluation de la réponse était basée sur les critères RECIST 1.1, et non pas sur les critères irRECIST. De fait, aucun scanner de confirmation à 1 mois n’était demandé. Ceci constitue probablement une des limites de l’étude. L’âge médian des patients était de 67 ans. Il n’est pas retrouvé de différence significative dans les caractéristiques cliniques, les antécédents, le stade, ou les anomalies moléculaires entre les différents groupes de patients. On note néanmoins une tendance (p=0.08) concernant les patients EGFR mutés chez lesquels on ne retrouve aucune pseudo-progression mais avec de tout petits effectifs. 

On notera que sur les 14 patients pseudo-progresseurs, seul 1 patient avait eu une stabilité comme première évaluation, tous les autres étant progresseurs d’emblée. Seuls 3 patients sur les 14 avaient un statut PDL1 connu (80%, 75% et 0% de positivité respectivement). On notera que la « vraie progression » (PFS2 des auteurs) survient plus rapidement chez ces patients que chez ceux qui ont répondu d’emblée de façon classique (7.3 mois versus non atteint, p < 0.001). Néanmoins il n’y a pas de différence de survie globale entre ces deux populations (p=0.82) alors que la survie des patients ayant une progression « classique » est significativement plus faible que celle des pseudo-progresseurs (respectivement 6.4 mois versus non atteint, p=0.001).

Il s’agit certes d’une étude rétrospective basée sur de petits effectifs de pseudo-progresseurs, sans statut PDL1 dans la plupart des cas, mais qui concerne les patients de la vraie vie, avec une cohorte initiale importante multicentrique. Les auteurs soulignent le fait que la pseudo progression survient rapidement après le début du nivolumab pour la grande majorité des patients, et attirent l’attention des cliniciens sur le fait que décider de continuer l’IO au-delà de la progression ne doit être envisagé que pour une période relativement courte (dans l’étude, la confirmation était obtenue en médiane à 1.3 mois). Ceci devrait toutefois être devenu la règle si l’on applique les nouveaux critères d’évaluation spécifiquement développés pour les IO (irRECIST) qui recommandent de confirmer la progression par un scanner à un mois. Cela semble d’autant plus adapté que le bénéfice en survie globale est net chez ces patients qui ont continué l’IO après la pseudo-progression. Cette étude n’a pas toutefois pas permis de définir des caractéristiques cliniques ou moléculaires qui pourraient permettre d’identifier des patients plus susceptibles d’être de futurs pseudo-progresseurs. On notera quand même qu’il n’y a aucun pseudo-progresseur chez les EGFR mutés ce qui pourrait rendre plus vigilant le clinicien pour un changement de ligne rapide chez ces patients réputés mauvais répondeurs aux IO.