Que devons nous savoir de ces adénocarcinomes mutés EGFR qui se transforment en cancers bronchiques à petites cellules ?

Répéter les biopsies au moment de la progression des cancers qui présentent une mutation activatrice de l'EGFR et qui ont acquis une résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR est devenu une règle bien connue de tous. On sait que cette pratique permet de déceler d’autres mutations, dont la mutation  T790M est la plus fréquente. Mais répéter les biopsies permet aussi dans 3 à 10% des cas de découvrir une transformation histologique en cancer bronchique à petites cellules le plus souvent ou autre tumeur neuroendocrine dans quelques cas. Il arrive même qu’n cancer bronchique à petites cellules soit identifié de novo chez un patient présentant un cancer bronchique non à petites cellules qui présente une mutation activatrice de l'EGFR. Ceci est maintenant bien connu mais assez peu de données sont disponibles sur les caractéristiques cliniques, l’évolution et le traitement de ces cancers bronchiques à petites cellules. 

Pour mieux préciser ces points, une étude rétrospective a été conduite dans 8 centres nord américains et c’est ainsi que 67 patients traités entre 2006 et 2018 ont pu être identifiés. 

Cette cohorte comporte 38 femmes et 29 hommes dont l’âge médian était de 56 ans. Parmi ceux-ci,  42 % étaient asiatiques et 73 % étaient non-fumeurs.   

Cinquante huit (87%) de ces patients avaient reçu le diagnostic histologique initial d’adénocarcinome  et les 9 autres avaient reçu le diagnostic soit de cancer bronchique à petites cellules, soit de carcinome composite avec un contingent de cancer bronchique à petites cellules.  Tous les patients avaient une mutation EGFR dont 46 (69%) une délétion de l’exon 19 et 17 (25%) une mutation L858R. 

Les 58 patients qui étaient initialement diagnostiqués comme adénocarcinomes ont reçu en général 2 lignes de traitement, dont au moins une à base d'inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR, avant la transformation en cancer bronchique à petites cellules. Dix sept patients (29%) avaient une mutation T790M et 23 (40%) avaient reçu plus d’un inhibiteur de la tyrosine kinase avant cette transformation. 

Cette transformation en cancer bronchique à petites cellules survenait après une durée médiane de 17,8 mois depuis le diagnostic dont 15,8 mois sous inhibiteur(s) de la tyrosine kinase. 

Sur les échantillons de cancer bronchique à petites cellules d’autres mutations étaient fréquemment retrouvées telles que TP53 (79%), Rb1 (58%) ou PIK3CA (27%). 

Une fois le diagnostic de cancer bronchique à petites cellules porté, les patients recevaient en général 2 lignes de chimiothérapie, avec le plus souvent en première ligne une association de cisplatine et de VP16 permettant d’obtenir une réponse dans 54% des.cas et une survie sans progression dont la durée médiane n’était que de 4,4 mois. En deuxième ligne, beaucoup de patients ont reçu un taxane et 50% d’entre eux ont eu une réponse objective. Aucune réponse n’a été observée chez les 17 patients qui avaient reçu une immunothérapie. Les métastases cérébrales étaient fréquemment observées après cette transformation. 

Retenons enfin que la survenue de ces cancers bronchiques à petites cellules marque une accélération dans l’évolution de ces cancers : la survie médiane depuis le diagnostic de cancer métastatique était de31,5 mois mais la survie médiane depuis le diagnostic de cancer bronchique à petites cellules n’était que de 10,9 mois. 

La fréquence de ces transformation incite à réaliser des biopsies lors des progressions chaque fois que les biopsies liquides n’auront pas objectivé de mutations susceptibles d’expliquer cette résistance.