Quelle est la fréquence de la co-expression de plusieurs points de contrôle immunitaires et que signifie-t-elle ?

Le rationnel des combinaisons d’immunothérapies développées par l’industrie pharmaceutique est parfois difficile à comprendre. L’étude publiée par Parra et al. va permettre d’apporter quelques éclairages sur la cohérence de ces associations. Cette équipe du MD Anderson a analysé la co-expression de différents checkpoints immunitaires sur 225 prélèvements opératoires de tumeurs de stades I à III, opérées sans chimiothérapie néo-adjuvante entre 1997 et  2012. On retrouve 142 adénocarcinomes et 83 épidermoïdes. Les caractéristiques des patients étaient relevées (tabagisme, âge, sexe, etc….). Les tumeurs faisaient l’objet d’une analyse en IHC pour PDL1, B7-H3, B7-H4, IDO-1, ICOS, VISTA, TIM3, OX40, et LAG3. Un groupe de patients (n=142) a également fait l’objet d’un séquençage complet.

Il n’y a pas de corrélation entre le niveau d’expression de PDL1 et le sexe, l’âge ou le tabagisme. En revanche, il y a une corrélation individuelle entre le statut PDL1 et le devenir clinique des patients, à la fois adénocarcinome et épidermoïdes. On retrouve plus de cellules immunitaires infiltrant la tumeur chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Les tumeurs de taille inférieure à la médiane (3.5 cm) présentaient plus volontiers une infiltration du stroma par des cellules immunitaires VISTA+ et B7-H4+. La co-expression de plusieurs point de contrôles est très fréquente chez la quasi-totalité des patients, le plus souvent PD-L1 + B7-H3 + IDO-1 dans les adénocarcinomes, et B7-H3 + B7-H4 ou B7-H3 + PD-L1 dans les épidermoïdes.

On notera également que les adénocarcinomes avec une forte expression de B7-H4 ont une survie inférieure (p=0,003) à la fois en uni et en multivarié après ajustement sur l’âge, le tabagisme le stade et l’administration ou non de chimiothérapie adjuvante. La situation chez ces patients est encore moins bonne s’ils présentent un faible taux de lymphocytes CD3+ (p=0,033). 

Il s’agit d’une étude très intéressante mais également très complexe, qui explique en grande partie le caractère imparfait de PDL1 comme unique biomarqueur prédictif chez les patients devant recevoir un inhibiteur de point de contrôle. Elle rappelle la difficulté qu’il y a à véritablement appréhender la réaction immunitaire péri tumorale, avec des points de contrôles généralement négatifs, et d’autres comme OX-40 et ICOS qui entrainent plutôt des signaux de co-stimulations. Elle permet surtout de comprendre qu’une stratégie ne visant qu’un point de contrôle ne permet pas d’apporter un bénéfice à la plupart des patients et valide de fait les stratégies de blocages multiples actuellement en cours d’évaluation.