Quelles sont les conséquences des réductions de doses d’afatinib lors du traitement en première ligne des patients mutés EGFR ?

L’afatinib est administré à la dose de 40 mg/jour mais des réductions de doses sont possibles en cas de toxicité. Mais celles-ci permettent-elles d’améliorer la toxicité et ne risquent-elles pas de diminuer l’efficacité de ce traitement ?  

Les auteurs de ce travail ont souhaité répondre à ces questions à partir d’une analyse non programmée de deux études de phase III commentées ici, l’étude LUX-Lung 3 (cliquer ici)  et l’étude LUX-Lung 6 (cliquer ici).

Des réductions de doses ont été réalisées chez 122 des 229 (53,3%) patients de LUX-Lung 3 et 67 des 239 (28%) patients de LUX-Lung 6. La plupart de celles-ci ont été effectuées pendant les premiers mois de traitement.

Lorsque ces réductions de doses avaient lieu, la durée  traitements étaient plus prolongés :

• dans LUX-Lung 3, 371 jours au lieu de 294 pour les patients qui recevaient des doses normales,
• dans LUX-Lung 6, 428 jours au lieu de 336 pour les patients qui recevaient des doses normales.

Toutes les réductions de doses ont été liées à des effets secondaires rattachés au traitement et la fréquence de ces derniers a diminué après cette réduction. 

Des analyses pharmacocinétiques ont été réalisées à J22 et J43 : elles suggèrent  que les réductions de doses ont été surtout effectuées chez les patients qui avaient les plus forte concentrations d’afatinib et qu’après réduction, les doses n’étaient pas inférieures à celles des patients qui n’ont pas eu besoin d’une réduction de doses.

L’intérêt essentiel de ce travail est de démontrer que ces réductions de doses n’ont pas altéré l’efficacité du traitement comme le montre le tableau ci dessous

Cette étude est intéressante car elle démontre qu’en cas d’effets adverses importants les doses d’afatinib peuvent être diminuées sans altérer l’efficacité du traitement. Il faut toutefois se garder d’étendre ces conclusions  aux malades qui n’auraient pas de toxicité importante et garder en mémoire que dans ces deux essais les réductions de doses  devaient n’être envisagées que :

• en cas d’effets adverses de grade 3,
• ou d’effets adverses prolongés de grade 2 (diarrhée, nausées ou vomissements durant plus de 7 jours malgré un traitement symptomatique bien conduit)  ou d’insuffisance rénale de grade ≥2

Dans ces cas, le traitement était interrompu au maximum 14 jours jusqu’à régression de la toxicité. Ensuite le traitement était repris avec des doses pouvant être réduites de 10 voire 20 mg.