Réponse et PFS sont ils corrélés à la survie dans les études d’immunothérapie

Les études qui ont validé le rôle de la réponse et de la survie sans progression  comme objectifs de substitution de la survie globale ont toutes été conduites avant l’apparition de l’immunothérapie. Ces objectifs restent-ils, dans les études menées avec l’immunothérapie, corrélés à la survie ?

Méthodes

Pour répondre à cette question, les auteurs de ce travail ont recherché dans la littérature les essais conduits entre 2012 et 2016 publiés ou non et utilisant soit un anti PD1 ou un antiPDL1 soit du docetaxel. Pour examiner la relation entre la survie globale médiane et le taux de réponse et la survie sans progression médiane, ils ont utilisé le coefficient de corrélation de Spearman.

Au total 12 essais avec 17 cohortes ont été identifiés comme essais prospectifs utilisant un anti PD1 ou PDL1 et 28 essais avec 29 cohortes comme essais prospectifs utilisant le docetaxel en monothérapie (à titre de comparaison). Parmi ces essais l :

• les durées médianes de survie et de survie sans progression et les taux de réponse ont pu être extraits de 10 essais avec anti PD1 ou PDL1 et de 22 utilisant le docetaxel,
• les taux de survie sans progression à 6 et 12 mois ont pu être extraits de moins de la moitié de ces essais cliniques.

Résultats

Dans les essais utilisant les anti PD1 ou PDL1, une corrélation modérée mais n’atteignant pas la spécificité était observée entre la survie sans progression  et la survie globale médianes (p = 0,120, r = 0,473) et entre le taux de réponse et la survie globale médiane p = 0,141, r = 0,452) . Ces mêmes constatations sont faites pour les essais qui utilisaient le docetaxel.

Les auteurs ont ensuite regardés s’il y avait une corrélation pour les malades traités dans l’Ohio State University Comprehensive Cancer Center (OSUCCC).

Entre 2012 et 2015, 71 patients ont reçu un anti PD1/PDL1. Parmi ceux-ci, 19 ont eu une réponse partielle 19 une stabilisation et 25 ont progressé. Enfin 8 patients étaient non évaluables pour la réponse. Dans cette cohorte rétrospective de leur institution, les auteurs trouvent :

• des durées médianes de survie à 397 jours chez les répondeurs, 287 chez les stabilisés et 146 chez les progressifs ou non évaluables.
• La différence de survie entre les répondeurs d’une part et les stabilisés, progressifs ou non évaluables d’autre part atteignait presque la significativité (p=0,0502).  
• La différence de survie entre les patients bénéficiant d’un contrôle de la maladie (réponse et stabilité) et les patients en progression ou non évaluables était significative 397 vs 146 jours, p = 0,0020).
• Les taux de survie sans progression  à 8, 16 et 24 semaines étaient également significativement corrélés à la survie. 

En analyse uni et multivariée le taux de contrôle de la maladie et la survie sans progression  à 8, 12 et 24 semaines prédisent significativement la survie globale. 

Cette étude rétrospective comporte en fait deux études différentes :

• une étude réalisée à partir des données de la littérature et qui porte sur des données très hétérogènes provenant d’études de phase I, II ou III et qui  toutes ne sont pas accessibles. Cette étude est négative.
• Une étude rétrospective réalisée sur un petit nombre de patients avec une méthodologie parfois discutable, comme par exemple le regroupement  des progressifs et des non évaluable. Cette étude conclue que le taux de contrôle de la maladie et la survie sans progression  à 8, 12 et 24 semaines prédisent significativement la survie globale.

De ce fait, il est trop tôt pour tirer des conclusions décisives. Retenons cependant que dans beaucoup d’études randomisées le crossover est utilisé pour des raisons éthiques évidentes et que celui-ci allonge artificiellement la survie des bras contrôles et diminue ainsi la corrélation entre ces paramètres de substitution et la survie.