Réponse histologique après radiothérapie stéréotaxique : un essai de phase II combinant radiothérapie et chirurgie récemment publié.

La radiothérapie stéréotaxique (RTS) est le traitement de référence des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de moins de 3 cm chez les patients inopérables. Ce traitement est associé à un taux de complications de grade ≥III de 5% (http://biblio.ifct.fr/contributions/chirurgie-ou-radiotherapie-stereotaxique-des-cbnpc-de-stades-i-une-revue-tres-complete), et un taux de mortalité à 90 jours de 1.9% chez les patients de plus de 66 ans inclus dans la base de données SEER (cliquer ici pour un accès gratuit). A long terme, la radiothérapie stéréotaxique est associée à un taux de récidive de 27% dans un délai médian de 14 mois, pour une PFS de l’ordre de 50% à 5 ans (cliquer ici) Si les données cliniques et pronostiques s’accumulent, la réponse histologique après RTS demeurait jusqu’à présent inconnue. 

Une équipe canadienne a cherché à associer la RTS et la chirurgie de résection chez des patients atteints de CBNPC de moins de 5 cm et fonctionnellement opérables. Ils ont mené un essai prospectif de phase 2, comprenant un traitement d’induction par RTS puis une résection chirurgicale dans un délai de 10 semaines. Tous les patients bénéficiaient à l’inclusion d’un bilan complet conforme aux recommandations, et comprenant un prélèvement histologique de la tumeur. La RTS était administrée en 3, 5 ou 8 fractions en fonction de la taille de la tumeur et de ses rapports anatomiques. Après une réévaluation à 8 semaines, la chirurgie pouvait comprendre une résection lobaire ou infra lobaire, avec un sampling des zones ganglionnaires jugées à risque mais sans curage systématique. La réponse histologique était évaluée sur une coloration Hematoxyline-Eosine (HE). Un effectif de 40 patients a été estimé nécessaire pour objectiver un taux de réponse histologique complète (RHC) après RTS de 90%, avec un intervalle de confiance à 95% situé entre 80% et 100%.

Au total, 40 patients ont bien été inclus en 3 ans. Tous les patients ont bénéficié de la RTS, avec 21 effets indésirables de grade I (52%), 7 de grade II (17%), et aucun de grade III ou plus. La réévaluation à 8 semaines après RTS retrouvait une maladie stable dans 50% des cas et une réponse partielle dans 43% des cas. Quatre patients (10%) n’ont finalement pas été opérés à cause d’une pneumopathie radique (n=1), d’une progression (n=1), et d’une altération fonctionnelle (n=2). Les 36 patients restants ont été opérés 3 mois après le début de la RTS en moyenne, avec 23 effets indésirables de grade I (63%), 29 de grade II (80%), 7 de grade III (19%), et 3 de grade IV (8%). Aucun décès postopératoire n’était à déplorer. A l’analyse des pièces opératoires, il y avait 60% de réponse histologique complète (n=21), 34% de T1 (n=12), et 6% de T2 (n=2). A l’analyse des adénopathies qui n’étaient pas explorées de façon systématique, il y avait 3% de N1 (n=1) et 6% de N2 (n=2). Après un suivi médian de 19 mois, 9 patients (23%) ont récidivé, et 6 patients (15%) sont décédés. La survie à deux ans était de 75%.

Il s’agit du premier travail rapportant de façon prospective la réponse histologique après RTS, même si le taux de RHC pourrait être sous estimé car la résection intervenait 10 semaines après la RTS (ce qui est possiblement trop court pour bénéficier du plein effet biologique), et l’anatomopathologie ne comprenait qu’une HE (ce qui est possiblement trop peu sensible pour objectiver certains mécanismes de mort cellulaire). Cette étude présente néanmoins de nombreux enseignements. Parmi les résultats encourageants, le taux de RHC est retrouvé à 60%, ce qui est inférieur à l’hypothèse de départ, mais bien supérieur aux taux de RHC retrouvé après RTS dans d’autres localisations (14 à 36% pour les carcinomes hépatocellulaires, pancréatiques, et mammaires). Dans le cancer bronchique, le taux de RHC après RTS est supérieur à celui retrouvé après radiofréquence (<40%), chimiothérapie (8%)et immunothérapie (15%) même si ces traitements ont été appliqués à des stades différents. Parmi les résultats plus préoccupants, l’étude n’a pu être complétée que par 90% des patients, et donc 10% de ces patients initialement jugés opérables ne l’ont pas été. Ensuite, le manque de rigueur dans la prise en charge chirurgicale, et notamment l’absence de curage ganglionnaire systématique, est toujours irritant. Enfin, l’effet pro-immunitaire de la radiothérapie, qui pourrait permettre d’améliorer les résultats de la chirurgie dans les stades précoces, n’est pas objectivé dans cette étude, dont les résultats à moyen terme sont décevants pour des patients en bonne forme inclus dans un essai clinique bien mené, et sans mortalité postopératoire. Des analyses biologiques et anatomopathologiques complémentaires pourraient permettre d’avancer dans la compréhension de la réponse immunitaire à la RTS.