Résistance acquise à l’immunothérapie : quelle définition ?

L’acquisition de résistances est la règle chez la plupart des patients traités par inhibiteurs de points de contrôles immunitaires pour un cancer bronchique, quels que soient la durée ou le type de réponse obtenue. Ces résistances acquises sont différentes des résistances primaires qui sont bien connues et font généralement intervenir une perte de néoantigènes, un défaut de présentation de l’antigène (par altération de la beta2 microglobuline ou de la voie de l’interferon) ou même par l’intervention d’autres inhibiteurs de points de contrôles que PDL1. En cas de résistance acquise, certains patients peuvent garder un système immunitaire suffisamment performant pour envisager de le re-booster avec l’ajout d’autres drogues, alors qu’en cas de résistance primaire, les caractéristiques de l’hôte ou de la tumeur imposent le plus souvent de changer totalement de voie de traitement. Néanmoins, à ce jour, il n’existe pas de définition claire de ce qu’on peut considérer comme résistance acquise. C’est l’objet de cette publication qui propose plusieurs critères pour valider cette définition un peu comme pour les inhibiteurs de tyrosine kinase. 

1 : recevoir un inhibiteur de checkpoint, seul ou en association avec la chimiothérapie. La combinaison complique un peu la donne dans la mesure où il est difficile d’attribuer la réponse obtenue à l’un ou l’autre des agents. Des données récentes peuvent laisser penser que chimiothérapie et immunothérapie pourraient agir de façon additive et non synergique, et de fait, le nouveau paradigme serait d’attribuer des réponses indépendantes à chaque traitement. Pour autant, il semblerait plus cohérent d’attribuer la résistance acquise à l’IO lorsque la progression survient lors de la phase de maintenance. 

2 : l’importance de la réponse : seuls les patients ayant présenté une réponse objective sont pris en considération. Les stabilités sont généralement exclues du fait du mélanges de plusieurs types de patients dans cette catégorie (patients avec tumeur indolente par exemple versus patients qui tirent un vrai bénéfice du traitement). Néanmoins, le groupe d’auteur propose d’envisager la possibilité de prendre en compte les stabilités si la PFS est dans le même temps supérieure à 6 mois. D’autres paramètres tels que la rapidité de réponse, la profondeur, l’ADNt circulant…sont en évaluation. Dans un souci de simplicité, les stabilités restent pour l’instant exclues. 

3 : le moment de la progression : il n’est pas proposé de cut off pour la durée de réponse et il n’est pas nécessaire d’avoir un scanner pour confirmer la réponse. Aucune preuve ne permet de penser qu’une rechute tardive ou rapide soit liée à un mécanisme différent de résistance, notamment dans le cancer bronchique non à petites cellules. Dans ce type histologique, les pseudo progressions étant considérées comme particulièrement rares, il n’est pas indispensable de confirmer la progression par un nouveau scanner contrairement à ce qui est préconisé dans les essais cliniques (mais rarement fait en vraie vie).

4 : poursuite du traitement : Des données biologiques ont montré que les anti PD(L)1 sont capables de bloquer les récepteurs de façon quasi infinie et les patients peuvent répondre après une exposition très modeste à ces molécules. De même il est fréquent que des patients restent longtemps sans traitement après arrêt pour toxicité ou à la fin d’un protocole (2 ans de traitement en général). Si ces patients rechutent après un intervalle relativement prolongé, il semble licite de tenter de réintroduire la molécule.  Les chances de succès sont en revanche imprévisibles. Les mêmes recommandations sont applicables pour des patients qui auraient reçu dans l’intervalle un autre traitement cytotoxique ou ablatif local et qui serait restés sans progresser pendant plus de 6 mois. 

Ces recommandations centrées sur le cancer bronchique non à petites cellules apportent quelques modifications par rapport à ce qui était proposé par la task force quel que soit l’organe. Certaines situations mériteront toujours des discussions plus approfondies (en RCP idéalement) comme les progressions après chimio-immunothérapie par exemple. Il serait par ailleurs intéressant de tenter d’identifier les différents types de résistances (telles que les oligo progressions par exemple) qui existent afin de mettre en place des essais cliniques prospectifs dédiés.