Résistance à l’alectinib : une transformation en cancer bronchique à petites cellules

Il y a 5 ans, Sequist et al décrivaient, chez 37 patients devenus résistants aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR, 5 cas de tumeurs dont la résistance pouvait être expliquée par la transformation en cancer bronchique à petites cellules (cliquer ici). Depuis d’autres cas ont été rapportés et cette transformation est maintenant l’un des mécanismes de résistance qu’on doit évoquer chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules présentant une mutation EGFR et qui sont devenus résistants aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. Ce mécanisme est en revanche exceptionnel chez les patients qui présentent une translocation ALK-EML4. L’observation japonaise rapportée ici en représente un nouveau cas.

Il s’agit d’une femme non-fumeuse qui présente des antécédents de cancer du sein et chez la quelle est découvert un adénocarcinome de stade IIIB qui est traité par chimioradiothérapie entrainant une réponse partielle.

Comme elle progresse (cerveau et os) elle reçoit une radiothérapie  stéréotaxique et une chimiothérapie par paclitaxel et bévacizumab qui entraine une nouvelle réponse partielle. 

Sur ses biopsies un réarrangement ALK est recherché et trouvé et un traitement par crizotinib est entrepris.  Elle répond à ce traitement puis progresse à nouveau et reçoit 3 régimes de mono chimiothérapie différents (pemetrexed, gemcitabine, et docetaxel). Plus récemment, alors que l’alectinib est enregistré au Japon, elle reçoit ce traitement qui entraine une nouvelle réponse, à l’exception de la lésion primitive thoracique qui continue à progresser. Une biopsie est réalisée sur cette lésion qui permet d’obtenir le diagnostiques de cancer bronchique à petites cellules. Le premier diagnostic est alors revu : il s’agissait bien d’un adénocarcinome. Elle est alors traitée par irinotecan et alectinib. Ce traitement entraine à nouveau une réponse partielle.

La recherche de translocation ALK-EML4 était trouvée avant et après traitement d’inhibiteur de la tyrosine kinase ALK.

En analysant la séquence des différents traitements reçus, les auteurs considèrent que le cancer bronchique à petites cellules s’est développé pendant le traitement par alectinib et que donc ce traitement doit être considéré comme la cause principale de cette transformation. C’est effectivement une hypothèse, mais cette patiente a reçu plusieurs autre traitements antérieurement dont on peut penser qu’ils ont joué un rôle dans l’apparition de ce nouveau cancer.  

Cette nouvelle observation plaide en tout cas à nouveau pour la réalisation de nouvelles biopsies lors de l’apparition d’une résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase, non seulement de l’EGFR, mais aussi  anti-ALK.