Résistance à l’Osimertinib : de nouveaux mécanismes.

Le développement des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR de troisième génération actifs sur les mutations T790M a permis d’améliorer la survie des patients mais inévitablement, comme pour les TKI de générations précédentes, des mécanismes de résistances surviennent. Les mutations « tertiaires » telles que C797S, L798I ou L718Q ont été décrites. Mais d’autres mécanismes semblent également en cause, liés notamment à un gain de copies de ERBB2, l’amplification de Met ou des mutations de KRAS.

L’objet de l’étude rapportée par Martinez-Marti et al était d’identifier de nouveaux mécanismes de résistance à l’osimertinib et de présenter des stratégies thérapeutiques adaptées.

Les auteurs ont greffé des fragments tumoraux provenant d’un patient EGFR T790M ayant progressé  après osimertinib, sur 35 souris nudes. Les souris ont été randomisées pour être traitées par chimiothérapie, ou osimertinib, ou afatinib, ou capmatinib, ou enfin la combinaison capmatinib+afatinib.

Il apparait que les mutations initialement retrouvées dans la tumeur du patient (del exon 19, T790M, P53 et l’amplification de MET) sont également retrouvées dans toutes les tumeurs après transplantation quel que soit le traitement. On note toutefois l’apparition de sous-clones mutés KRAS G12C chez les souris traitées par afatinib ou capmatinib en monothérapie.

L’efficacité la plus importante est obtenue par l’association afatinib/capmatinib faisant conclure les auteurs au rôle majeur de c-MET et de ERBB2 dans l’échappement à l’osimertinib. L’étude montre également l’extrême plasticité du génome sous l’effet de la pression thérapeutique. L’apparition de clones KRAS mutés pourraient également constituer une cible pour l’immunothérapie, réputée peu efficace chez les patients EGFR mutés.

Ces données obtenues chez la souris font avancer les connaissance sur les mécanismes de résistance après osimertinib et peuvent constituer des pistes thérapeutiques intéressantes.