Résistance à l’osimertinib liée à une mutation BRAF V600E.

L’apparition d’une mutation T790M constitue le mécanisme de résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR de première (gefitinib et erlotinib) ou deuxième (afatinib) génération le plus fréquents. Par ailleurs,  la détection de cette mutation permet de prescrire l’osimertinib dont l’importante activité a été démontrée par des études de phase I (cliquer ici),  de phase II (cliquer ici) et de phase III (cliquer ici). 

Toutefois, alors que ce traitement est actif chez presque tous les malades, une résistance apparait secondairement qui est due à plusieurs mécanismes : une mutation EGFR C797S, l’apparition d’un cancer bronchique à petites cellules et plusieurs autres mécanismes génétiques différents de ceux qui sont observés avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR de première ou deuxième génération.

Le cas rapporté ici est celui d’un homme de 42 ans non fumeur traité avec succès de 2010 à 2014 pour un adénocarcinome métastatique avec une mutation EGFR  L858R par inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération et chimiothérapie et chez lequel apparait en août 2014 une nouvelle métastase au sein de laquelle est objectivée une mutation T790M. Il est alors traité par osimertinib.

Treize mois plus tard, apparait un épanchement pleural malin dont le génotypage révèle une mutation BRAF V600E qui n’existait pas antérieurement et qui est associée aux deux autres mutations L858R et T790M. Le patient va mourir un mois plus tard et ne pourra pas recevoir d’inhibiteur de BRAF.  Toutefois sur les lignées cellulaires issues de son liquide pleural, l’encorafenib, un inhibiteur de BRAF, et l’osimertinib ont été synergiques alors que le seul osimertinib n’était pas actif.