Se servir de la TEP-FDG pour mieux cibler la radiothérapie.

L’augmentation des doses de radiothérapie améliore le contrôle local des cancers bronchiques non à petites cellules de stades III mais est limitée par les risques de toxicité sur les tissus voisins. Pour résoudre ce problème, il pourrait être intéressant de profiter de l’hétérogénéité des tumeurs (il y a des zones plus ou moins radiosensibles dans chaque tumeur) pour moduler l’irradiation en augmentant la dose sur les zones résistantes et en la diminuant sur les zones sensibles.

Les auteurs de cette étude prospective hollandaise partent du constat que les patients dont la tumeur qui fixe le plus le FDG sont ceux dont la survie est la plus mauvaise pour faire l’hypothèse que ce sont les régions des tumeurs qui fixent le plus le FDG qui sont les plus résistantes à la radiothérapie. Ainsi la fixation du FDG pourrait être une aide pour distribuer les doses au sein de la tumeur en fonction de son caractère radiorésistant ou non qui serait ainsi prévu. Ils avaient déjà apporté des données préliminaires il y a deux ans en faveur de cette hypothèse qu’ils souhaitent ici confirmer de façon prospective et indépendante.

Douze patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade II-III non résécable sont traités par radiochimiothérapie (n=11) ou radiothérapie exclusive à visée radicale (n=1). Deux TEP-FDG sont réalisés juste avant et 3 mois après la fin de la radiothérapie.

Parmi les 12 patients, 4 avaient une réponse complète métabolique. Les 8 autres gardaient une fixation sur la TEP-FDG effectuée 3 mois après la fin de la radiothérapie. Pour l’un d’entre eux, la distinction de l’hyperfixation avec le tissu voisin était impossible, 7 ont donc été gardés pour l’analyse : l’évaluation visuelle montre que le siège des aires résiduelles correspond largement aux zones qui fixaient intensément lors de la première évaluation.

Sur les résultats de cette étude dont la conception est particulièrement intéressante, mais dont les conclusions doivent être interprétées avec prudence car elles ne portent que sur 7 malades, les auteurs pensent que l’intensité de la fixation du FDG sur un examen qui précède la radiothérapie peut servir à mieux définir les doses distribuées au sein de la tumeur. Ils vérifient cette hypothèse dans une étude prospective de phase II randomisée qui est en cours (NCT01024829, http://www.clinicaltrials.gov)

Voici un article bien intéressant malgré les nombreuses critiques de forme que l’on pourrait lui reprocher. Il est issu de l’équipe de Dirk De Ruysscher de l’université de Maastricht qui travaille depuis longtemps sur l’intérêt du Tep-scan à la définition de la cible dans le cancer du poumon. Cet article concerne le « graal » de tout radiothérapeute, notamment dans la pathologie thoracique, à savoir la recherche des zones potentiellement radiorésistantes à l’intérieur du volume cible tumoral macroscopique sur lesquelles il pourrait focaliser et optimiser sa radiothérapie tout en épargnant le plus possible les tissus sains avoisinants.

La radiothérapie a connu d'importantes avancées durant la seconde moitié du siècle dernier. Ces progrès, acquis grâce aux avancées technologiques et au développement de l’informatique, ont largement modifié les pratiques. L'introduction récente de la radiothérapie de haute précision comme la radiothérapie hypofractionnée en conditions stéréotaxiques, avec un cyberknife ou un accélérateur dédié, permet un affinement de la balistique de l'irradiation laissant entrevoir une amélioration des traitements de plus en plus personnalisés. Les avancées de l’imagerie médicale ont également révolutionné les techniques de radiothérapie permettant désormais une meilleure épargne des tissus sains tout en assurant une couverture optimale du tissu tumorale. Parmi ces nouvelles imageries, la TEP au [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) est l’imagerie fonctionnelle métabolique la plus largement utilisée en oncologie durant ces dix dernières années, particulièrement en oncologie thoracique. Cependant, les études initiales de planification de la radiothérapie avec l’aide d’une TEP ont montré de nombreuses limites liées pour l’essentiel aux problèmes de repositionnement et d’immobilisation des patients sur la TEP et la TDM, ainsi qu’aux méthodes peu reproductibles de seuillage permettant de discriminer ou de caractériser le volume tumoral par rapport au tissu sain voisin.

L’image métabolique « moléculaire » obtenue par l’utilisation de traceurs émetteurs de positons permet actuellement d’identifier différents phénotypes radiobiologiques définissant ainsi une distribution spatiale tridimensionnelle de ces phénotypes au sein des tumeurs. Associées aux nouvelles techniques de radiothérapie de haute précision, elles permettent littéralement de « sculpter » les doses à délivrer aux volumes tumoraux comportant, par exemple, des phénotypes particuliers tels que les cellules hypoxiques ou des clones cellulaires particulièrement proliférant. Ainsi, un nouveau concept, appelé Biological Conformal Radio Therapy, basé sur l’utilisation d’un ou de plusieurs paramètres radio-biologiques est né pour guider et optimiser la prescription des doses d’irradiation. En effet, le concept de volume cible macroscopique est une simplification de la réalité qui ne tient pas compte de la complexité biologique tumorale. Ce concept est basé d'une part sur l'hypothèse que la tumeur est une entité homogène requérant la délivrance d'une dose uniforme, et d'autre part que la tumeur est un volume statique n'évoluant pas au cours d’une radiothérapie étalée sur plusieurs semaines. De plus en plus ces hypothèses sont remises en question. De récentes données biologiques indiquent que les tumeurs sont hautement hétérogènes et dynamiques. Par exemple, pour prendre l'hypoxie, qui est un facteur de radiorésistance bien connu, il a été documenté qu'au sein d'une même tumeur, des zones hypoxiques pouvaient côtoyer des zones normalement oxygénées, sachant que l'hypoxie peut résulter d'une diminution transitoire -et donc fluctuante- de la vascularisation tumorale. Un autre exemple est la prolifération tumorale, qui représente aussi un paramètre physiologique qui influe sur la réponse aux radiations ionisantes. L'indice de prolifération avant traitement est hautement variable au sein d'une même tumeur, et une augmentation progressive de la prolifération a été rapportée pour certains types de tumeurs, comme les épithéliomas épidermoïdes.

Tout ceci suggère que la prise en compte de l'hétérogénéité biologique des tumeurs et de leur évolution au cours d'un traitement pourrait apporter de précieuses informations pour la délimitation du volume cible. Grâce à l'imagerie fonctionnelle, on pourrait envisager de segmenter le volume cible en plusieurs sous-volumes ou "volumes cibles biologiques" représentant la fraction d'une tumeur exprimant un facteur de mauvais pronostic pour le contrôle tumoral local, et ensuite sculpter la distribution de dose en délivrant, par exemple, une dose plus élevée à ces sous-volumes.

Cet article se situe donc dans ce contexte de sélection de zones tumorales particulières, plutôt radiorésistantes, qu’il conviendrait de « booster » (délivrer un complément de dose) pour améliorer le contrôle local. A cette fin, les auteurs partent du postulat issu d’un premier travail rétrospectif publié en 2009 dans Radiotherapy and Oncology (Aerts et al.) que les volumes qui fixent intensément le FDG en pré-radiothérapie correspondent à des zones plutôt radiorésistantes présentant un hypermétabolisme résiduel en post-radiothérapie et à priori à l’origine d’une rechute dans les volumes d’irradiation.

Dans cette nouvelle étude, ils proposent de valider cette hypothèse sur une cohorte suivie en prospectif ; hypothèse qu’ils confirment effectivement.

Cependant, si sur le fond on comprend bien l’intérêt du travail, la méthodologie paraît discutable. L’étude ne concerne finalement que 7 patients, sur les 12 initialement inclus entre 06/2007 et 08/2008 (??), avec des caractéristiques extrêmement hétérogènes tant sur leur présentation clinique que sur leurs traitements. La partie la plus critiquable concerne surtout l’imagerie TEP elle-même utilisant sur des appareils plutôt anciens, sans synchronisation respiratoire, des choix de seuillage (le problème essentiel de l’utilisation de la TEP pour la radiothérapie) basés sur le SUV et non pas des indices quantitatifs, etc… L’autre élément clé manquant à ce stade est la confirmation que ces zones de fixation résiduelle sont bien à l’origine de la récidive locale, ce qui est a priori testé par la même équipe dans une étude en cours.

Dans l’avenir, l’intégration future des nouveaux isotopes (F-MISO, ¹¹C-thymidine…), explorant intimement les modifications fonctionnelles tissulaires, permettra un ciblage encore plus précis de zones tumorales à l’origine de radiorésistance nécessitant une augmentation de la dose d’irradiation ou une adjonction d’une thérapie complémentaire à visée sensibilisatrice.

Professeur Philippe Giraud

Hôpital Georges Pompidou

APHP

Quelques références :

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