SELECT 3 : Selumetinib et chimiothérapie en première ligne dans une étude de phase I.

Il y a près de 5 ans que nous commentions sur ce site les résultats d’une étude randomisée de phase II comparant en deuxième ligne, chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stades IIIB-IV et mutés KRAS l’association selumetinib et docetaxel au seul docetaxel. Cette étude montrait dans le bras qui comportait du selumetinib une différence significative de survie sans progression (5,3 vs 2,1 mois) et une différence importante mais non significative de survie globale (9,4 vs 5,2 mois. Cette étude avait été considérée par l’ASCO comme l’une des avancées majeures en oncologie thoracique de l’année 2012 (cliquer ici).

Dans le cadre du développement de ce médicament, a été menée cette nouvelle étude de phase I qui explore la tolérance et l’efficacité du selumetinib en combinaison avec la chimiothérapie de première ligne chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules étendus ou métastatiques non sélectionnés sur leur statut KRAS.

Les patients devaient n’avoir reçu aucun traitement et recevaient en même temps qu’une chimiothérapie par cisplatine (ou carboplatine) associée à pemetrexed ou gemcitabine des doses croissantes de selumetinib de 50 à 100 mg per os, 2 fois par jour. L’augmentation des doses se faisait après étude de cohortes de 3 patients.  Seuls les patients présentant un cancer non épidermoïde ont reçu du pemetrexed.

Sur 76 patients enrôlés dans l’étude, 55 avaient les critères d’éligibilité et ont été traités par l’un de ces 4 régimes de chimiothérapie.

Plusieurs effets indésirables graves à 50 et 75 mg de selumetinib ont été observés chez les patients qui recevaient de la gemcitabine. Par ailleurs deux sur sept toxicités doses-limitantes de grade 4 ont été observées dès 50 mg. Cette association de selumetinib à un sel de platine et à la gemcitabine a été définitivement considérée comme non tolérée.

Chez les patients qui ont reçu 50 et 75 mg de selumetinib et un sel de platine associé au pemetrexed, aucune toxicité dose-limitante n’a été observée. En revanche une toxicité dose-limitante (granulopénie fébrile de grade 4) est survenue chez les 6 patients qui ont reçu 100 mg.

La dose de 75 mg a donc été considérée comme bien tolérée en association à un sel de platine et au pemetrexed.

Les 55 patients traités étaient tous évaluables pour la réponse : une réponse partielle confirmée a été observée chez 11 patients (20%) et une réponse non confirmée chez 9 (16%).

Six patients avaient une mutation KRAS : 1 d’entre eux avait une réponse partielle et 3 une stabilité.

La conclusion de cette étude est que le selumetinib peut être associé à la dose de 75 mg 2 fois par jour à une bithérapie comportant un sel de platine  et du pemetrexed aux doses usuelles.