Selumetinib et erlotinib et statut KRAS : une étude de phase II.

KRAS est une mutation mutuellement exclusive avec EGFR et sa présence, observée dans environ 20% des cas, est en général prédictive d’une résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. Par ailleurs les tumeurs qui ont une mutation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK peuvent être sensibles au selumetinib qui est un inhibiteur de MEK1 et 2 et dont l’activité en association au docetaxel a été suggérée par une étude de phase II chez les KRAS mutés (cliquer ici).

Dans l’étude de phase II publiée ce mois-ci et sponsorisée par le NCI, les patients traités par une première ligne de chimiothérapie à base de platine (ou l’ayant refusé) recevaient un traitement différent selon leur statut KRAS :

• Les KRAS sauvages étaient randomisés entre erlotinib 150 mg ou erlotinib 100 mg et selumetinib 150 mg, avec comme objectif principal la survie sans progression.
• Les KRAS mutés étaient randomisés entre selumetinib 150 mg ou erlotinib 100 mg et selumetinib 150 mg, avec comme objectif principal le taux de réponse.

En 3 ans, 5 institutions américaines ont inclus 79 patients, 41 mutés KRAS et 38 sauvages, les caractéristiques des deux cohortes étant à peu près comparables.

Les principales toxicités liées au traitement dans les deux cohortes étaient les diarrhées et les rashs cutanés.  La fréquence des toxicités était très augmentée chez les patients qui recevait un traitement combiné (il y avait par exemple 87% de diarrhées, dont 37% de grade 3).

Aucune différence significative en terme d’efficacité entre les 2 bras de chaque cohorte n’a été observée. Ces résultats sont résumés sur le tableau ci-dessous :

Des modifications immunologiques semblaient corrélées à la survie sans progression  et à la survie globale  chez les patients qui ont reçu du selumetinib, mais ces résultats demandent confirmation car il s’agit de petits nombre de patients.

La conclusion essentielle de cette étude  est que finalement l’association selumetinib et erlotinib ne sera pas développée du fait de sa toxicité.