Séquençage de cancers bronchiques à petites cellules : recherche de corrélations cliniques

Le séquençage génétique des cancers à petites cellules est assez mal connu, notamment pour les formes disséminées. Les rares études qui se sont intéressées  à ce type histologique se sont généralement restreintes aux formes opérées. Ceci fait que finalement très peu de données sont disponibles concernant les anomalies moléculaires des cancers à petites cellules et cela pourrait constituer une des explications aux peu de progrès thérapeutiques effectués ces dernières années pour ce type de cancer.

L’étude de Dowlati et al publiée dans annals of oncology a concerné 50 patients de la « vraie vie », issus d’un seul centre médical de Cleveland (USA) dont 39 avaient une forme disséminée de la maladie. L’idée était de rechercher des corrélations éventuelles entre certaines mutations et des critères cliniques chez ces patients.

Au total 42 patients ont pu faire l’objet d’un séquençage ciblé (targeted exome) et 8 d’un séquençage complet (whole exome). L’analyse statistique ne prenait pas en compte le type de la mutation mais seulement sa présence ou son absence (excepté pour P53 qui était séparée en disruptive ou non disruptive en fonction des anomalies prévisibles sur la structure de la protéine) et un gène était considéré comme amplifié lorsque la variation de nombres de copies était supérieure à 6.

Parmi l’ensemble des patients, seuls deux avaient une forme très périphérique permettant la chirurgie, et 3 avaient des formes localisées non opérable. Ces patients n’étaient pas évaluables pour la sensibilité à la chimiothérapie.

En terme de sensibilité au platine, parmi les formes disséminées (n=39) 15 étaient considérés comme réfractaires  (pas de réponse voire progression sous chimiothérapie)  ou résistants (réponse initiale mais rechute dans les 90 jours).

Les deux gènes retrouvés le plus fréquemment mutés étaient TP53 (86%) et RB1 (58%).

En analyse univariée, seule la réponse à la chimiothérapie est liée à la présence ou non d’une mutation RB1, les patients mutés ayant une meilleure réponse que les patients sauvages pour cette mutation (OR 4.8 ; CI95% 1.14-20.27 : p=0.033). La réponse à la chimiothérapie est également impactée par la présence de mutation de TP53, mais uniquement pour sa forme « disruptive » (OR 7 ; CI95% 1.01-48.31, p=0.049). Les autres gènes n’ont pas d’impact sur la réponse. En analyse multivariée, seul RB1 reste significatif (p=0.038).

Les patients mutés RB1 ont également, par rapport aux patients sauvages,  une tendance à une meilleure survie sans progression (11.2 mois versus 8.6 mois p=0.063) et une meilleure survie globale (11.7 versus 9.1 mois, p=0.042) mais cet effets n’est plus retrouvé après ajustement sur l’âge et le sexe.

D’autres mutations ont été identifiées, sur de plus petits effectifs certes mais qui semblent néanmoins avoir un impact (ou une tendance) sur la survie sans progression et la survie globale telles que MLL3 (respectivement p=0.44 et p= 0.04), HGF (p=0.028 et p=0.082) et GPR124 (p=0.08 et 0.057).

Il s’agit d’une étude sur de petits effectifs qui nécessite d’être validée à une plus grande échelle mais elle a le mérite d’isoler des mutations qui ont potentiellement un impact dans les conditions de la vraie vie comme en témoigne les chiffres assez décevants de survie des différents groupes de patients très loin des médianes rapportées dans des essais antérieurs sur des formes localisées visiblement très sélectionnées.