Sintilimab et Anlotinib : un essai de phase IB associant dans les CBNPC un anti PD-1 et un antiangiogénique

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires ciblant PD1 ou PDL1 associés à des inhibiteurs de l’angiogenèse, constituent une association qui semble prometteuse. L’atezolizumab a été évalués en association avec le bevacizumab dans un essai de première ligne (IMPower 150) avec chimiothérapie et semblait efficace avec un profil de tolérance acceptable même si l’on notait une incidence de SAE de grade 3-4 non négligeable. Cette toxicité pouvait au moins en partie être attribuable à la chimiothérapie.  

L’essai rapporté ici est une étude de phase Ib mono-centrique en ouvert, qui associe le sintilimab (Ac anti PD1 de type IgG4 entièrement humanisé) administré IV à 200 mg toutes les 3 semaines à l’anlotinib (TKI multi cible anti angiogénique bloquant les récepteurs du VEGF 1 à 3, cKit, PDGF et FLT3) administré par voie orale de façon quotidienne à la posologie de 12 mg/j pendant les deux premières semaines de chaque cycle. Dix premiers patients étaient évalués sur la tolérance avant de poursuivre les inclusions. La tolérance hématologie de grade 4 était notamment regardée. En cas de toxicité jugée significative, les patients suivants seraient inclus avec diminution de dose de l’anlotinib (de 10 mg à 8 mg).  L’objectif principal de l’essai était le taux de réponse et la tolérance. Les objectifs secondaires incluaient les taux de contrôles de la maladie, les durées de réponse, la PFS, et l’OS. 

De Septembre 2018 à février 2019, 24 patients ont été inclus au Chest Hospital de Shanghai, dont 22 ont reçu au moins une dose de traitement et ont été évalués.  On retrouve 95.5% d’hommes, majoritairement en PS 1 (95.5%). Parmi eux, 59.1% avait un marquage PDL1 positif et 31.8 avait une charge mutationnelle élevée. A la date de point, la médiane de follow up était de 15.8 mois et 9 patients étaient toujours sous traitement. A noter que 10 patients ont dû interrompre le traitement temporairement durant le confinement lié au COVID-19, pendant une durée médiane de 3 semaines (2-6).

En termes d’efficacité parmi les 22 patients évaluables, 16 ont présenté une réponse partielle confirmée et le taux de réponse était de 72.7% avec un taux de contrôle de la maladie de 100%. La médiane de temps d’obtention de la réponse était de 1.6 mois (95% CI: 1.4–2.9). Les réponses étaient prolongées, la médiane n’étant pas atteinte (95% CI: 3.2–NR). Le bénéfice de l’association n’était pas lié au niveau d’expression de PDL1 ni à la charge mutationnelle. Parmi les 4 patients qui présentaient des métastases cérébrales à l’inclusion, 3 ont présenté une réponse. Le taux de PFS à un an était de 71.4% (95% CI: 47.2%– 86.0%). La médiane de PFS était de 15 mois (95% CI: 8.3 mois–NR). La PFS était identique quel que soit le sous type histologique, et qu’il y ait ou non des métastases cérébrales. En revanche, les patients PDL1 positifs et ceux ayant une forte charge mutationnelle, ont présenté de meilleurs taux de survie sans progression à 1 an, et une meilleure médiane de PFS. Les données de survie globale ne sont pas matures.

En termes de toxicité, aucun SAE de grade supérieur à 2 n’a été observé au cours du premier cycle des 10 premiers patients. Les inclusions se sont poursuivies avec une posologie d’anlotinib de 12mg/j mais 5 patients ont dû avoir des réductions de doses ultérieures. Après une durée médiane de traitement de 14.6 mois, tous les patients ont expérimenté des effets secondaires, le plus souvent hémorragiques (59.1%) le plus souvent de grade 1, une hypothyroïdie (50%) ou une élévation de l’acide urique (40.9%). Les grades 3 ont concerné 54.5% des patients, chaque toxicité n’étant survenue qu’une fois (en dehors de l’HTA). Les épisodes hémorragiques étaient le plus souvent banals et concernaient aussi bien les carcinomes épidermoïdes que les adénocarcinomes. On note un épisode de pneumonie immune de grade 5 (le patient avait initialement un grade 2 qui s’était amélioré sous prednisone mais est décédé 2 mois plus tard de cause inconnue, avec faible probabilité de lien avec la toxicité pulmonaire). 

Il s’agit donc d’une association très intéressante (déjà testée dans le poumon mais également dans le rein), sans chimiothérapie, et qui semble fonctionner indépendamment du niveau d’expression de PDL1 ou de la charge mutationnelle, quelle que soit l’histologie (IMPower 150 n’avait inclus que des non épidermoïdes) et les sites métastatiques (cérébral et hépatique notamment). Certes les résultats ici ne concernent que 22 patients issus d’un seul centre, et mériteront d’être confirmés, mais aucun signal de toxicité rédhibitoire ne ressort. On note une évolution tumorale fréquente vers l’excavation, qui pourrait être un facteur de bon pronostic, et finalement assez peu liée à des accidents hémorragiques.