TATTON : Selumetinib, Savolitinib ou Durvalumab en association avec l’Osimertinib

Les mécanismes d’échappement à l’osimertinib (TKI anti EGFR de 3eme génération) commencent à être bien identifiés. Ils peuvent survenir sur la cible (mutation C797S par exemple), sur une autre cible potentiellement actionnable (MET, BRAF…) ou au contraire être indépendants d’une anomalie moléculaire identifiable. L’idée de l’essai TATTON était donc de tenter d’associer des molécules à l’osimertinib pour passer outre ces mécanismes ou retarder l’apparition des résistances. Au-delà de l’efficacité potentielle, ce sont également les toxicités cumulées qui sont évaluées.

L’essai comporte 3 bras, associant l’osimertinib au selumetinib (MEK1/2 inhibiteur; AZD6244, ARRY-142886) ou au  savolitinib (MET-TKI; AZD6094, HMPL-504, volitinib) ou enfin au Durvalumab (Ac anti PDL1, MEDI4736). Au total 77 patients ont été inclus pour recevoir  osimertinib associé à selumetinib (n= 36), savolitinib (n =18), ou durvalumab (n = 23), 51 étant T790M positifs, et 26 négatifs.

En termes de toxicités, parmi les patients traités par osimertinib plus selumetinib (n = 36) on note essentiellement la diarrhée (n = 27, 75%),  un rash cutanée (n = 21, 58%), et des nausées (n =17, 47%). En termes de gravité, 21 patients (58%) ont présenté une toxicité de grade 3. La tolérance était améliorée dans un schéma de doses séquentielles de selumetinib. Dans le groupe osimertinib plus savolitinib (n=18), les effets secondaires les plus fréquents étaient les nausées (n =12, 67%), les rashes (n =10, 56%), et les vomissements (n= 9, 50%). En terme de gravité, 14 (78%) patients ont présenté une toxicité de grade 3.  La tolérance était nettement améliorée par la réduction de dose du savolitinib. Enfin, dans le bras osimertinib plus durvalumab (n =23) la toxicité principale était le rash (n =11, 48%), les vomissements (n=10, 43%), et les diarrhées (n=9, 39%) avec 11 (48%) patients ayant présenté un grade 3. Dans ce groupe, a été noté un taux anormalement élevé de pneumopathies interstitielles (22%) amenant à l’arrêt du traitement.

En termes d’efficacité, les taux de réponses ont été de 43% (95% CI : 32- 55) pour l’ensemble des 77 patients, similaire dans chaque groupe. En termes de durées de réponse en revanche, on note chez les répondeurs du bras selumetinib (n =15), savolitinib (n = 8), and durvalumab (n =10), une médiane de 16.6 mois (95% CI : 11.1-non calculable), 23.6 mois (95% CI : 3.0- non calculable), et 20.4 mois (95% CI : 5.5-31.8), respectivement. 

Ces associations de TKI semblent donc intéressantes. L’association avec le durvalumab en revanche ne semble pas apporter de bénéfice et est associée à une toxicité pulmonaire rédhibitoire. De nombreux essais ont été initiés depuis le début de l’essai TATTON, et des résultats complémentaires seront bientôt disponibles.