Telisotuzumab Vedotin et Erlotinib chez les patients atteints de CBNPC présentant une anomalie de MET

Les anomalies de Met (amplification, mutations ou fusions) sont fréquentes dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et peuvent constituer un mécanisme d’échappement sous inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) (quelle que soit la génération) pour les patients EGFR mutés. Le Telisotuzumab vedotin (ABBV-399 ou Teliso-V) est un « first-in-class » anticorps-drogue conjugué (ADC) utilisant un Ac recombinant humanisé ciblant c-Met (ABT-700) associé à un inhibiteur de microtubule (monomethyl auristatin E ou MMAE). 

L’étude rapportée ici est une phase Ib qui incluait des patients atteints de CBNPC de stade IV présentant une hyper expression de c-Met ou une mutation Met exon 14 ou encore une amplification de Met (confirmée en centralisé). Secondairement un amendement a restreint l’inclusion uniquement aux patients EGFR mutés préalablement exposés à un TKI et qui échappaient via un mécanisme lié à Met. Les patients (n=42) recevaient le Teliso-V (2.7 mg/kg IV une fois toutes les 3 semaines) plus erlotinib (150 mg/j per os quotidiennement). Au total ce sont 8 patients qui ont été inclus sans mutation EGFR (avant l’amendement) sur les 42 patients. Seuls 36 patients sont évaluables pour l’efficacité. Parmi eux, 69% avaient reçu au moins trois lignes de traitement préalables, 83% avaient reçu un TKI de l’EGFR de 1ere ou 2eme génération, et 44% ayant reçu un TKI de 3eme génération. 

En termes de tolérance, objectif principal de l’essai, on note essentiellement des neuropathies périphériques (43%) des rash acnéiformes (38%), diarrhées (33%) et hypo albuminémie (33%). Les effets de grades 3 ou au-delà ont concerné 64% des patients (embolie pulmonaire 14%, hypokaliémie 10%....). Les neuropathies, quel qu’en soit le grade, ont été l’évènement qui a concerné le plus de patients mais seulement 5 patients ont eu un grade 3 ou plus. Ce sont 11 patients qui ont nécessité une réduction de dose ou interruption de traitement.

En termes d’efficacité, le temps médian d’exposition au traitement par Teliso-V a été de 18.1 semaines (range, 3.1-99.1 semaines), soit un nombre médian de 7 cycles (range, 2.0-34.0 cycles). La durée médiane pour l’erlotinib a été de 20.3 semaines (range, 3.1-110.4 semaines). Les résultats sont différents selon le contexte moléculaire et les traitements antérieurs du patient. Ainsi, pour l’ensemble des patients évaluables l’ORR était de 30.6% (11/36; 95% CI, 16.3 - 48.1), et le taux de contrôle de la maladie de 86.1% (31/36; 95% CI, 70.5 -95.3). La médiane de PFS était de 5.9 mois (95% CI, 2.8 - [NR]). 

Pour les patients EGFR mutés, (n = 28), le taux de réponse apparait similaire à 32.1% (9/28; 95% CI, 15.9 - 52.4), mais on note une réponse complète (3.6%) et 8 réponses partielles (28.6%). Le taux de contrôle de la maladie est de 85.7% (24/28; 95% CI, 67.3 - 96.0). En revanche si l’on ne s’intéresse qu’aux patients ayant reçu un TKI de 3eme génération (n=15), le taux de réponse est à 27% (4/15) contre 39% pour les patients n’ayant jamais reçu l’osimertinib (n=13). Le taux de contrôle dans cette dernière population est de 100% (13/13). La plupart des réponses étaient obtenues dès le premier scanner de réévaluation.

Le schéma semble intéressant même si les auteurs reconnaissent que le rôle exact de l’erlotinib, dont l’efficacité est constatée,  est difficile à interpréter dans la mesure où la quasi-totalité des patients avaient déjà été exposés à un ou plusieurs TKI de l’EGFR. Néanmoins les données d’efficacité rapportées ici sont supérieures aux résultats du Teliso V en monothérapie dans les études antérieures. Une des limites de l’étude est le H score utilisé pour sélectionner les malades cMet+, avec un cut off à 150 qui avait été déterminé sur la base des études antérieures et testé dans cette phase Ib sur du tissu archivé quelle qu’en soit l’ancienneté. L’autre limite est l’inclusion initiale des patients EGFR sauvages chez lesquels les résultats d’efficacité sont probablement drivés uniquement par le Teliso V.

Les résultats sont jugés encourageants. Néanmoins, l’osimertinib ayant supplanté les TKI de 1ere et 2eme génération en première ligne de traitement des patients EGFRm, ce sont maintenant des combinaisons de Teliso V et osimertinib qui sont étudiées. Affaire à suivre...