Temozolomide et Veliparib chez les patients atteints de CBPC ayant reçu une ou deux lignes de chimiothérapie

Le topotecan est le seul médicament enregistré pour le traitement de deuxième ligne des cancers bronchiques à petites cellules. Il l’a été à la suite d’études randomisées déjà anciennes qui ont montré une efficacité modeste essentiellement observée chez les patients qui ont été sensibles à la chimiothérapie de première ligne comportant un sel de platine. Le taux de réponse était de 24% et le temps médian jusqu’à progression ne dépassait pas 16 semaines. 

Les auteurs de ce travail avaient montré un activité du temozolomide, un agent alkylant administré par voie orale et dont le NCCN mentionne l’activité dans cette maladie.  Toutefois l’activité de ce traitement reste modeste avec notamment une survie sans progression de 3,5 mois. 

Par ailleurs, un des mécanismes de résistance  au temozolomide serait PARP-dépendant et le veliparib, un inhibiteur oral de PARP 1 et 2 augmenterait, dans certains cancers,  l’activité du temozolomide. De plus les inhibiteurs de PARP ont une certaine activité sur les modèles de cancers bronchiques à petites cellules. 

Cette étude de phase II randomisée,  académique et multicentrique,  a donc été conçue pour évaluer l’activité de cette association chez des patients atteints de cancers bronchiques à petites cellules sensibles[1]ou réfractaires[2]à la première ligne de chimiothérapie. Ils pouvaient avoir reçu une ou deux lignes de chimiothérapie. La présence de métastases cérébrales asymptomatiques n’était pas un facteur d’exclusion. 

Les patients étaient randomisés pour recevoir par voie orale  soit du temozolomide à 200 mg/m2/j de J1 à J5 et du veliparib à 40 mg, 2 fois/jour de J1 à J7, soit du temozolomide et un placebo (J1=J28). 

L'objectif principal était le taux de survie sans progression à 4 mois qui devait passer de 15 à 35%. Les patients étaient stratifiés sur la réponse à la première ligne. 

En 3 ans, 104 patients de 7 centres américains ont été randomisés et les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

Comme le montre le tableau ci-dessous il n’y a pas eu de différence significative de survie sans progression :

Seuls les taux de réponse différaient significativement, et ce aussi bien chez les sensibles que chez les réfractaires. 

Le taux de thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevé chez les malades qui ont reçu les deux traitements (50 vs 9%) de même que celui de neutropénies (31 vs 7%).   

En cours d’étude, le protocole a été amendé pour introduire l’analyse de 2 biomarqueurs dont la présence serait corrélée avec l’activité de ce type de traitements ciblant l’ADN, PARP-1 et SLFN 11. Aucune corrélation entre l’expression de PARP-1 et l’activité clinique des traitements n’a été constatée.  En revanche les patients atteints de tumeurs positives pour SLFN 11 avaient une survie sans progression significativement augmentée ce qui n’était pas le cas des patients dont les tumeurs n’exprimaient pas ce marqueur. 

Cette étude montre donc une augmentation significative de la réponse induite par la bithérapie chez l’ensemble des malades et une augmentation significative de la survie sans progression chez ceux dont la tumeur exprime SLFN 11 et qui ont reçu la bithérapie. Néanmoins, ces résultats ont été obtenus sur de petits effectifs et au prix d’une toxicité non négligeable. 

L’administration d’un traitement oral chez des malades lourdement prétraités est souvent perçue comme un atout. Cela sera-t-il suffisant pour explorer un phase III cette association ?