Tissue sampling in lung cancer: a review in light of the MERIT experience.

L’essai MERIT est un essai de phase II qui avait pour objectif de définir des biomarqueurs associés au bénéfice clinique (contrôle ≥ 12 semaines) de l’erlotinib administré en deuxième ligne ou plus à des malades porteurs de cancers bronchiques non à petites cellules  de stade IV. L’originalité du travail consistait en la réalisation d’une biopsie systématique avant la mise sous erlotinib et conservée en congélation afin d’étudier un profil d’expression génique (plateforme Affymetrix®). Aucune signature n’a été retrouvée.

Basé sur cet essai, ce travail se veut une revue sur la manière de mettre en place une collection biologique dans le cadre d’un essai thérapeutique.

Quel mode de prélèvement ?

Dans l’essai MERIT seuls les malades éligibles à un prélèvement par fibroscopie bronchique étaient éligibles. Cette approche sélectionne naturellement des tumeurs centrales ayant une plus faible probabilité de répondre aux inhibiteurs de la tyrosine kinase  de l’EGFR

Quel nombre de biopsies ?

Une seule biopsie était requise, ce qui est notablement insuffisant pour obtenir un prélèvement tumoral. Il est recommandé d’en faire au moins 3 pour obtenir une sensibilité d’au moins 90%. Ainsi, sur les 255 biopsies réalisées seules 125 contenaient un tissu tumoral exploitable (49%).

Quels prélèvements pour quelles techniques ?

Une biopsie de 2 mm³ doit être entièrement consommée pour espérer obtenir une quantité suffisante d’ARN pour une analyse d’expression génique et ces techniques nécessitent un tissu frais. De ce fait, prés de 20% des prélèvements étaient inexploitables.

Sur une même biopsie richement tumorale une centaine de lames de 3µM pourraient être réalisées pour des techniques d’IHC ou de FISH et quelques dizaines de lames de 10µM pour extraire un ADN de qualité pour des analyses génétiques portant sur plusieurs gènes d’intérêt. Les techniques de prélèvements cytologiques peuvent permettre de réaliser les mêmes tests, mais en nombre moins important.

Quelle proportion de prélèvements espérer récupérer dans le cadre un essai ?

La proportion de tissus récupérée a postériori dans les essais industriels n’a fait qu’augmenter ces dernières années, pour culminer à 36% dans l’essai IPASS. Cette mauvaise récupération a été en partie responsable de la difficulté à démontrer le caractère prédictif des mutations activatrices de l’EGFR dans de grands essais comme les essais BR21, ISEL et INTEREST. De manière surprenante, les essais académiques de l’IFCT y compris chez des malades de stades IV (IFCT-0401, IFTC-0504) ou au sein de cohortes ont permis des récupérations de plus de 70%. Exception française ? Méfiance des investigateurs quant au bon usage des prélèvements tissulaires par les industriels ? Nécessité pour les groupes académiques de développer des essais thérapeutiques permettant d’évaluer des biomarqueurs prédictifs ?