Tivantinib et erlotinib chez les mutés EGFR : de nouveaux résultats de l’étude MARQUEE-ARQ 197.

Le tivantinib est un inhibiteur de MET dont l’association avec l’erlotinib avait été explorée notamment par une étude multicentrique internationale à promotion industrielle, l’étude MARQUEE-ARQ 197, commentée sur ce site en 2015 (cliquer ici). Cette étude s’adressait à des patients qui présentaient un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde de stade avancé ou métastatique ayant reçu une chimiothérapie à base de platine en première ligne.Près de 90% d’entre eux étaient EGFR sauvages, 109, avaient une mutation de l'EGFR (10%) et environ 20% avaient une expression de MET élevée.  

Ces 1048 patients ont été randomisés  entre un bras expérimental avec erlotinib à 150 mg/j et tivantinib à 360 mg 2 fois par jour et un bras standard  avec erlotinib et placebo. Lors d’une analyse intermédiaire prévue à 485 décès l’étude a été interrompue pour futilité.Chez l’ensemble des malades il n’y avait pas de bénéfice significatif de survie. 

Une analyse exploratoire prévue avait été faite chez les 211 patients qui avaient une expression de MET élevée : la survie était à 9,3 mois vs 5,9 mois mais cette différence n’atteignait pas la significativité avec un HR à 0,70 (95% CI : 0,49-1,01). 

Le but de cet article est de donner les résultats d’une autre analyse intermédiaire qui porte cette fois sur les 109 patients qui avaient une mutation de l'EGFR. 

Ces patients ont reçu une ou deux lignes de chimiothérapie et n’ont pas reçu d’ inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. Les mutations usuelles sont  la majorité : 55 patients ont une délétions 19 et 39 une mutation L858R et 15 patients ont un autre type de mutation ou une mutation dont le type exact n’est pas précisé. 

La survie sans progression médiane est plus longue chez les patients  qui ont reçu un traitement combiné (13 mois) que chez ceux qui n’ont reçu que de l’erlotinib (7,5 mois) et cette différence est significative (HR = 0,49, 95% CI : 0,31–0,77). 

Quant à la survie globale, elle est également plus longue chez les patients qui ont  reçu un traitement combiné (25,5 mois) que chez ceux qui n’ont reçu que de l’erlotinib (20,3 mois) mais cette différence n’est pas significative (HR = 0,68, 95% CI : 0,43–1,08). 

Le taux de réponses objectives est de 61% chez les patients qui ont reçu un traitement combiné et de 43% chez ceux qui n’ont reçu que de l’erlotinib. 

Ces différences de survie sans progression et de survie globale étaient plus importantes chez les patients qui avaient une délétion de l’exon 19. 

Les principaux évènements secondaires rapportés au traitement étaient des diarrhées, des rash et de l’asthénie. Il y avait davantage de neutropénies fébriles chez les malades qui ont reçu un traitement combiné (3,6% vs 0%). 

Ces résultats et ceux publiés en 2015 suggèrent, sans le démontrer,  que chez les patients qui ont une mutation activatrice de l'EGFR l’inhibition de MET dès le début du traitement par erlotinib pourrait être plus efficace que ce seul inhibiteur de la tyrosine kinase. Pour que ces résultats changent nos pratiques, il faudrait que cette démonstration soit apportée ce qui n’est pas le cas actuellement. Mais il est probable que les importantes avancées obtenues par les inhibiteurs de la tyrosine kinase de deuxième (cliquer ici) et troisième génération (cliquer ici) fassent perdre beaucoup d’intérêt à ce type d’études.