TP53 et immunothérapie : une étude rétrospective française.

L’expression de PD-L1  n’est pas bien prédictive de l’efficacité de l’immunothérapie puisque certains malades qui ont une expression positive ne répondent pas à ce traitement et inversement et récemment, plusieurs études ont souligné l’intérêt de la charge mutationnelle pour prévoir l’activité de l’immunothérapie dans plusieurs tumeurs dont le cancer bronchique non à petites cellules fait partie.  

Les auteurs de ce travail suggèrent que le gène TP53, en temps que  « gardien de l’intégrité du génome » pourrait être indirectement un outil pour quantifier la charge mutationnelle et cela d’autant plus que certaines études soulignent que l’expression de PD-L1  serait fréquemment élevée chez les malades dont la tumeur présente des mutations de TP53. Ainsi l’hypothèse de travail qui est retenue ici est que l’expression de TP53, déterminée par un séquençage de nouvelle génération (NGS), pourrait être corrélée à la réponse et à la survie sous immunothérapie qu’il s’agisse d’une monothérapie oud’une  association d’un anti PD-1 et d’un anti CLLA-4. 

L’étude réalisée est une étude rétrospective de patients consécutifs traités dans le Service d’Oncologie Thoracique du CHU Bichat (APHP) de septembre 2015 à novembre 2017 par nivolumab, pembrolizumab ou double immunothérapie et qui ont eu leur statut TP53 défini par NGS. 

L'objectif principal était la survie.

Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la réponse et le taux de contrôle de la maladie. 

Sur 122 patients traités par immunothérapie pendant cette période, 72 (59%) ont eu leur statut TP53 déterminé par NGS. La majorité des patients qui n’ont pas eu de NGS étaient atteints d'un cancer épidermoïde. 

L’âge médian de ces 72 malade était de 61 ans, 72 % étaient des hommes et 73 % étaient fumeurs actifs ou ayant cessé récemment. Plus de 90 % présentaient un cancer de stade IV. Près des 3/4 avaient un adénocarcinome. Le PS était à 0 ou 1 chez 54 % des malades et ≥2 chez 46% . 

Seulement un quart des malade recevaient l’immunothérapie en première ligne. Chez 50% des malades l’expression de PD-L1  était ≥50%. Elle était entre 1 et 49% chez 28 % des patients est négative chez 12 %. Elle était inconnue chez 10 %. 

La recherche de mutations TP 53 était positive chez 41 patients et négative chez les 31 autres. 

La présence de mutations TP 53 était significativement associée à un tabagisme actif ou très récemment interrompu (85 vs 58%). L’expression de PD-L1 positive ≥ 50 %  était plus fréquente chez les patients qui avaient des mutations TP53 que chez ceux qui n’en avaient pas (61 vs 35%). 

Le  tableau ci-dessous résume les principaux résultats de cette étude en montrant que la survie globale, la survie sans progression et les taux de réponse et de contrôle de la maladie étaient significativement augmentés chez les malades TPS3 mutés : 

Enfin, dans une analyse multivariée prenant en compte le sexe, l’âge, le tabagisme, le PS et le statut TP53, la survie sans progression des patients mutés était augmentée, mais de façon non significative,  alors que la survie des patients TP53 mutés était significativement augmentée (HR = 0,35, 95% CI 0,16-0,77, p = 0,009) ce qui confirme que les patients TP53 mutés ont un plus grand bénéfice de survie sous immunothérapie que les non mutés.