Traitement adjuvant par Uracil-tegafur (UFT) ou carboplatine et paclitaxel. Une étude de phase III japonaise

L’association cisplatine et vinorelbine représente le traitement adjuvant de référence des cancers bronchiques non à petites cellules. 

Néanmoins d’autres chimiothérapies ont été explorées notamment :

• L’association carboplatine et paclitaxel qui a été comparée à la seule chirurgie dans l’essai CALGB 9633 consacré aux cancers de stade IB. Cet essai était globalement négatif mais une analyse exploratoire a montré un bénéfice pour les malades dont la tumeur mesurait plus de 4cm.
• Et l’uracil-tegafur (UFT) dont l’activité en adjuvant pour les cancers de stade I à III a été démontrée au Japon. 

La comparaison de l’UFT, a priori moins toxique qu’une bithérapie, à une association de carboplatine et de paclitaxel était donc possible dans ce contexte. 

Cet essai académique japonais de phase III comparait donc :

• Soit quatre cycles de carboplatine (AUC 5) et de paclitaxel (175 mg/m2) à J1, toutes les 3 semaines (bras A).
• Soit de l’UFT par voie orale 2 à 3 fois par jour, au total 300 à 500 (bras B).   

L'objectif principal était le taux de survie à 5 ans, Les objectifs secondaires étaient la survie sans récidive (en choisissant ici la RFS qui ne tient pas compte des deuxièmes cancers) et la toxicité. 

Deux cent patients par bras étaient prévus pour cet essai conçu comme un essai de supériorité (et non d’équivalence) du bras A sur le bras B. Une analyse intermédiaire était prévue pour la toxicité après les 200 premiers patients. 

Résultats

Entre novembre 2004 et novembre 2010,  402 patients ont été inclus  par 40 institutions japonaises.

Caractéristiques des patients 

Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient comparables : l’âge médian était un peu plus élevé dans le bras carboplatine et paclitaxel (bras A) que dans le bras UFT (bras B). Il y avait environ 35% de femmes, les 3/4 avaient un PS à 0 et presque tous les autres un PS à 1. Il y avait 65% d’adénocarcinomes, 23 et 27% d’épidermoïdes et le reste de cancers indifférenciés. Il y avait enfin une majorité de cancers de stades IB (57%), 14% de cancers de stade IIIA et le reste de cancers de stades II. 

Doses reçues 

Plus de 85% des patients randomisés dans le bras A ont reçu les 4 cycles de  chimiothérapie et un peu plus de 10% ont eu une réduction de doses ou un retard de traitement. 

En ce qui concerne l’UFT, les 3/4 ont reçu ce traitement pendant au moins un an et 35% pour 2 ans avec des taux comparables de réduction de doses ou de retard de traitement. 

Efficacité

Avec un suivi médian de 6,5 ans, les survies globales et RFS ne différaient pas significativement comme le montre le tableau ci-dessous :

Tolérance

Les toxicités de tout grade observées dans le bras A (95,7% vs 76,5%) et de grade IV (22,1% vs 1%) étaient significativement plus fréquentes que dans le bras B. 

Aucun décès toxique n’a été observé. 

Cette étude démontre, avec une excellente méthodologie, que la chimiothérapie adjuvante par l’association carboplatine et paclitaxel n’est pas plus efficace que l’UFT. Cette démonstration n'est pas très utile en France où l’UFT n’est pas utilisé et où beaucoup d’équipes restent fidèles à l’association platine et vinorelbine dont l’efficacité a été la mieux démontrée. 

Elle démontre aussi que ces deux traitements adjuvants sont l’un et l’autre bien tolérés et on retiendra qu’aucun décès lié à la chimiothérapie n’a été observé dans les deux bras. Cette constatation,  différente des essais historiques avec cisplatine et vinorelbine, nous parait  particulièrement importante puisqu’en situation adjuvante, où une fraction importante des malades sont déjà guéris par la chirurgie, les décès toxiques sont particulièrement intolérables (c’était déjà le cas de l'association carboplatine et paclitaxel dans l’essai CALGB 9633).