Traitement des cancers bronchiques à petites cellules : un inhibiteur de CXCR4 en phase II

Le cancer bronchique à petites cellules (CPC) ne semble pas avoir bénéficié des mêmes progrès thérapeutiques ces dernières années, que ceux constatés dans les cancers non à petites cellules (CBNPC) avec ou sans anomalie moléculaire activable. En dehors du RovaT encore en évaluation, les principaux bénéfices apportés à la survie de ces patients semblent avoir été le fait de la radiothérapie (IPC, radiothérapie du reliquat thoracique en fin de chimiothérapie pour les formes disséminées d’emblée…).

L’étude rapportée par Salgia et Al évalue l’apport d’un inhibiteur de CXCR4 à la chimiothérapie standard, dans une phase II, chez des patients ayant une forme disséminée de CPC. Le récepteur 4 CXC et son unique ligand (CXCL12) jouent un rôle important dans la prolifération, l’invasion, l’angiogenèse et l’acquisition de propriétés métastasiantes dans de nombreuses tumeurs solides.  Le LY2510924 (LY) est un peptide anti CXCR4 sélectif in vitro et in vivo. En phase I, il s’est avéré très bien toléré jusqu’à 20mg administrés en sous cutané une fois par jour.

L’étude a randomisé 94 patients en 1 :1 au sein de 16 centres américains pour recevoir soit un doublet de carboplatine/étoposide seul, soit le même doublet associé à 20 mg de LY donnés en sous cutanée une fois par jour de J1 à J7 à chaque cycle. Une analyse de l’expression de CXCR4 sur les cellules tumorales était effectuée par immunohistochimie.

Il ne ressort aucune différence entre les deux bras, que ce soit en terme de taux de réponse (respectivement 74.5% versus 81%), de durée de réponse  (p=0.9985), de médiane de survie sans progression (p=0.98) ou de survie globale (p=0.112).

Les seules différences semblent être liées aux motifs d’arrêt de traitement, plus fréquemment en rapport avec une progression dans le bras chimiothérapie seule (18.6% versus 8.5%) et inversement plus souvent liés à des effets secondaires dans le bras associant chimiothérapie et  LY (17% versus 4.7%).

Les principales toxicités de grade 3 rapportées comme potentiellement liées à LY sont une neutropénie fébrile avec une hémorragie digestive basse chez un patient et une anémie chez un autre.

Cette étude ne montre donc aucun bénéfice à l’ajout du LY à la chimiothérapie  standard. Les auteurs évoquent plusieurs pistes pour expliquer cet échec dans leur discussion, comme le fait que les formes métastatiques de CPC sont peut- être déjà des formes trop avancées de la maladie ne permettant plus l’action d’un inhibiteur de CXCR4, qui serait peut être plus intéressant dans des formes localisées, limitant la migration cellulaire et empêchant l’apparition des métastases. Une autre hypothèse, au vu des arrêts de traitements pour effets secondaires, est qu’en améliorant le profil de tolérance de la molécule, on pourrait optimiser l’administration et de fait permettre de dégager un bénéfice en survie. Enfin, la dernière hypothèse est que peut être le CPC n’est pas le bon type histologique à cibler, car même si CXCR4 est généralement fortement exprimé, pour être efficace, le blocage de la voie nécessite d’autres molécules comme des intégrines ou cKIT. Le développement des anti CXCR4 se poursuit dans des cancers ORL et dans des hémopathies malignes, mais leur avenir dans le traitement des CPC ne semble pas très prometteur.