Un nouveau mode d’administration du Ceritinib améliore la tolérance digestive de ce traitement : l'étude ASCEND-8

Le ceritinib est un inhibiteur de tyrosine kinase anti ALK de deuxième génération actuellement approuvé en traitement de deuxième ligne pour les patients ayant progressé après crizotinib. Il a été développé dans les essais de phase II et III à la dose maximale tolérée identifiée dans les essais de phase I, à savoir 750 mg/j en une prise à jeun.  Néanmoins, la tolérance digestive s’est ensuite avérée difficile à supporter à cette dose et les réductions de doses chez les patients des études ultérieures ont été très fréquemment nécessaires.

L’objet de l’essai ASCEND 8 rapporté ici était d’évaluer la pharmacocinétique et la tolérance de doses réduites (450 mg ou 600 mg) prises avec une petite collation pauvre en graisse. Au total 137 patients ont été randomisés pour recevoir soit 450 mg soit 600 mg avec une collation pauvre en graisse, soit la posologie de référence : 750 mg à jeun.

Les données de pharmacocinétique confirment que l’exposition des patients, en terme de taux de pic ou d’aires sous la courbe, est équivalente avec le schéma 450 mg donné de la sorte à 750 mg donnés à jeun, avec une réduction des toxicités digestives très intéressante. Il n’y a ainsi plus d’arrêt de traitement du fait de toxicités digestives. Les effets secondaires rapportés sont les diarrhées dans 42%, les nausées dans 29% et les vomissements dans 18% des cas. Néanmoins, la plupart étaient de grade I. On ne note plus d’effets de grade 3 ou 4.

Cette étude valide donc ce nouveau schéma d’administration qui va permettre d’améliorer de façon significative la tolérance digestive du traitement qui, il est vrai, venait contrebalancer négativement son efficacité et pouvait constituer un frein à la prescription. Ceci semble primordial avec une thérapie orale dont l’observance échappe au clinicien puisque le traitement à domicile est « supposé pris ». Des effets secondaires jugés par le patient comme insupportables, s’ils ne sont pas pris en compte, peuvent entrainer une mauvaise observance et une inefficacité de la molécule….