Un nouvel anti-angiogénique, le Fruquintinib exploré dans une étude randomisée de phase II

On continue à explorer activement les inhibiteur de l’angiogenèse en oncologie thoracique, voici un nouvel inhibiteur sélectif de VEGFR, le Fruquintinib, découvert et développé en Chine en partenariat avec le laboratoire Lilly. Ce médicament a été étudié en phase I et des signaux d’activité dans le cancer bronchique non à petites cellules ont été trouvés.   L’essai publié ici est un essai multicentrique de phase II, à promotion industrielle, qui évalue l’efficacité et la toxicité du Fruquintinib chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes en progression après 2 lignes de chimiothérapie (la première étant un doublet à base de platine)  ou 2 lignes de chimiothérapie et un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR chez les patients dont la tumeur présente une mutation de l’EGFR. 

Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1. Ils ne devaient pas avoir reçu d’anti angiogénique. Ils ne devaient pas non plus avoir d’antécédents d’hémoptysies, d’événements thromboemboliques, de métastases cérébrales, d’hypertension non contrôlée ou un certain nombre d’anomalies biologiques.

Ils étaient randomisés de façon centralisée sur un mode 2/1 et en double aveugle entre soit Fruquintinib à 5 mg per os (cycles de 3 semaines + une semaine de repos), soit placebo et étaient stratifiés selon le statut EGFR.

L'objectif principal était la survie sans progression évaluée par un comité indépendant. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression évaluée par les investigateurs, les taux de réponse, la survie et la toxicité.

Les effectifs étaient calculés pour déceler une augmentation de survie sans progression  de 2 à 4 mois. Il fallait 90 patients et 74 événements. 

Au total 107 malades ont été inclus par 12 centres chinois. Quinze étaient inéligibles et 1 a retiré son consentement (15% non analysés).   Soixante et un ont été randomisés pour recevoir du Fruquintinib et 30 un placebo. Respectivement 53 et 25 ont terminé l’étude. Parmi ceux qui sont sortis de l’étude de façon prématurée le plus souvent pour effets adverses 5 malades ont retiré leur consentement.

Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties à l’exception du sexe : il y avait davantage de femmes dans le bras placebo.

Avec un suivi médian qui était respectivement de 28 et 24,5 mois dans les groupes Fruquintinib et placebo, 74 et 83% événements de PFS ont été enregistrés.  Les principaux résultats figurent sur le tableau ci-dessous :

Qu’il s’agisse de la survie sans progression centralisée ou de la PFS lue par les investigateurs, celles-ci étaient significativement augmentées.  L’analyse de  sous groupes sur le critère de stratification concernant les mutations EGFR montrait que la PFS était augmentée que la tumeur présente ou non une mutation de l’EGFR. La survie globale en revanche n’était pas significativement augmentée.

La durée médiane d’exposition au Fruquintinib a été de 4 mois et celle d’exposition au placebo d’un mois. Une analyse détaillée des effets adverses rapportés au traitement est fournie : les effets de grade 3 et 4 les plus fréquents étaient l’HTA (8,2%), les syndromes mains-pieds (4,9%), la protéinurie (4,9%) et la fatigue (3,3%). Six effets adverses sévères (SAE) possiblement liés au traitement ont été rapportés :

• Quatre dans le bras expérimental (hypertension, hémorragie digestive, choc septique, et occlusion intestinale).
• Et 2 dans le bras placebo (anorexie et vomissements, et thrombocytopénie conduisant à un décès de cause inconnue).

Des réductions de doses ont été appliquées chez 21% des patients du bras Fruquintinib et 16% du bras Placebo.

Cette étude a donc atteint son objectif principal et est donc positive mais elle présente quelques problèmes méthodologiques :   1) il y avait davantage de femmes dans le bras placebo (60 vs 44%) 2) on note aussi que 11 et 13% des patients présentaient des métastases cérébrales alors que les métastases du système nerveux central étaient indiquées comme un facteur d’exclusion 3) enfin les nombre d’inéligibles et de retraits de consentement nous paraissent extrêmement élevés.

Attendons maintenant les résultats de l’étude de phase III, dont l'objectif principal est la survie globale, qui est en cours et dans laquelle 521 patients doivent être randomisés (cliquer ici). Elle doit être terminée à la fin de cette année.