Une nouvelle étude de phase III chez les sujets âgés atteint de cancers bronchiques non à petites cellules étendus

Cette étude multicentrique institutionnelle japonaise de phase III  est dans le prolongement d’une étude de phase II conduite au Japon chez des patients âgés avec cisplatine et docetaxel qui rapportait un taux de réponse de 52% et une survie médiane de 15,8 mois. 

Les patients éligibles devaient avoir 70 ans ou plus,  un PS à 0 ou 1 et un état fonctionnel correct mais incompatible avec l’administration de bolus de cisplatine. Ils étaient randomisés entre :

-       docetaxel, 60 mg/m2, toutes les 3 semaines,

-       ou docetaxel 20 mg/m2 et cisplatine 25 mg/m2 à J1, J8 et J15 toutes les 4 semaines.

La survie globale était l’objectif principal. Les objectifs secondaires  étaient les taux de réponse, la PFS, les scores de symptômes, et la toxicité. L’objectif était de détecter une augmentation de la durée médiane de survie de 33%, c’est à dire passant de 10 à 13,3 mois. Au total 364 patients étaient nécessaires pour cet objectif. Deux analyses intermédiaires étaient prévues, l’une à 50% des inclusions et l’autre après inclusion de tous les patients.

Les inclusions ont commencé en octobre 2008.  La première analyse intermédiaire a été réalisée en septembre 2010 incluant  les données de 221patients et 73 des 304 événements prévus.  La survie des patients inclus dans le bras combiné était inférieure à celle des patients du bras docetaxel seul. Le comité de surveillance conseilla alors de stopper les inclusions. Voici les résultats définitifs.

L’âge médian des patients inclus était de 76 ans. Un tiers avaient un PS à 0 et les autres un PS à 1. Près d’un tiers étaient non fumeurs, de sexe féminin, et avaient un cancer de stade III. Plus des 2/3 avaient un adénocarcinome.

Le nombre médian de cycles reçus était de 4 dans le bras docetaxel et 3 dans le bras bithérapie.

Aucune différence significative n’a été notée, ni pour la survie  (14,8 mois dans le bras standard et 13,3 dans le bras combiné), ni pour la survie sans progression  (4,4 vs 4,7 mois), ni pour le taux de réponse (24,6 vs 34,4%).

Le taux de neutropénies de grade III et IV était très significativement supérieur dans le bras docetaxel (88,8% vs 10,1%), de même que le taux de neutropénies fébriles (14,2% vs 0%).

Les scores de qualité de vie déclinaient progressivement dans le bras combiné. Ce déclin, par comparaison au bras standard était significatif.

Lors d’une analyse ultérieure, 79 recherches de mutations ont été réalisées :

Une mutation activatrice de l’EGFR a été mise en évidence chez 28% et 22% des patients testés des deux groupes.

Plus de la moitié de l’ensemble des patients ont reçu un traitement deuxième ligne ;  Plus d’un quart de l’ensemble des patients ont reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR.

Cette étude donne sur deux points des résultats très différents de ceux de l’étude française coordonnée par Elisabeth Quoix, l’étude IFCT 0501 (http://biblio.ifct.fr/contributions/carboplatin-and-weekly-paclitaxel-doublet-chemotherapy-compared-monotherapy-elderly).

1) D’abord elle fait état de chiffres de survie nettement supérieurs dans les deux bras, ce qui peut être expliqué par le fait que les patients ne sont pas exactement les mêmes. On le voit bien sur le tableau ci dessous où, outre le fait que dans un cas il s'agit de patients asiatiques et dans l'autre de patients européens,  certains  facteurs pronostiques sont différents :

On voit aussi que la survie sans progression du bras expérimental  de l’étude française est supérieure à celle des deux bras de l’étude japonaise. Ceci veut probablement dire que beaucoup de patients japonais ont été « rattrapés » par la deuxième ligne.  L’explication vient probablement du fait qu’une mutation activatrice de l’EGFR a été mise en évidence chez 28% et 22% des patients testés des deux groupes dans l’étude japonaise. Dans l’étude française les patients n’avaient pas été testés mais on peut penser que le taux de mutation était très nettement inférieur. En France il est en moyenne de 10 %. Dans cette étude de l'IFCT  il est probablement encore plus bas puisqu’il y avait beaucoup de cancers épidermoïdes. Il est donc vraisemblable qu’un certain nombre de patients japonais ont été « rattrapés » par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR.

2) Ensuite elle ne montre pas de supériorité de survie pour les patients qui reçoivent une bithérapie. Trois explications sont possibles :

- le fait que dans les deux bras les doses totales de docetaxel n’étaient pas les mêmes.

- le fait que le cisplatine ait été choisi, alors que le carboplatine est certainement mieux toléré chez les sujets âgés.

- le mode d’administration fractionné du cisplatine qui n’a probablement pas la même efficacité.