Une nouvelle mutations à l’origine d’une résistance au crizotinib et à l’alectinib

Plusieurs mécanismes à l’origine des résistances au crizotinib ont été décrits incluant la survenue de secondes mutations (http://biblio.ifct.fr/la-radiotherapie-stereotaxique-hypofractionnee-des-tumeurs-centrales). Les deux cas clinique illustrent à nouveau ce sujet, l’un avec le crizotinib et l’autre avec l’alectinib. 

-       Le premier cas est celui d’une femme de 27 ans, non fumeuse, qui dès son diagnostic, présente des métastases osseuses et cérébrales. Elle présente un gène de fusion ALK-EML4 et après échec d’une première ligne par cisplatine et pemetrexed elle est enrôlée dans un essai comparant crizotinib à une chimiothérapie standard et est randomisée dans le bras crizotinib. Elle y répond puis progresse 8 mois plus tard et une nouvelle biopsie identifie une deuxième mutations de ALK (codon 1171, I1171T).

-       Le deuxième cas est celui d’une femme de 49 ans non fumeuse qui est d’abord traitée par chimioradiothérapie pour un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé. Sept mois plus tard une TEP-FDG montre des métastases multiples et un gène de fusion ALK-EML4 est également mis en évidence. Elle reçoit alors une deuxième ligne de chimiothérapie par pemetrexed et, lors de la progression, elle est enrôlée dans un essai de Phase II avec de l’alectinib auquel elle répond avant de progresser 7 mois plus tard. L’analyse moléculaire d’une nouvelle biopsie montre également une deuxième mutations de ALK (codon 1171, I1171N).

Comme dans l’étude précédente (/la-radiotherapie-stereotaxique-hypofractionnee-des-tumeurs-centrales), cette nouvelle mutation a entrainé une résistance au crizotinib mais aussi à l’alectinib qui est un inhibiteur de ALK de deuxième génération.

La réalisation de nouvelles biopsies à la progression est donc importante pour mieux comprendre ces progressions sous inhibiteurs de ALK.