Une revue sur la toxicité neurologique de l’immunothérapie à propos d’un cas d’encéphalopathie sous Pembrolizumab

Les publications rapportant les toxicités spécifiques de inhibiteurs de point de contrôle de l’immunité s’enchainent et c’est cette fois la toxicité neurologique qui fait l’objet de la synthèse publiée dans le Journal of Thoracic Oncology par une équipe australienne.  Le syndrome de Guillain Barre était probablement la complication la mieux connue. 

Les auteurs rapportent ici un cas d’encéphalopathie secondaire au pembrolizumab chez un patient de 66 ans traité pour un carcinome à grandes cellules. Le patient avait préalablement fait l’objet d’une métastasectomie cérébrale au niveau du lobe frontal droit, suivie d’une radiothérapie sur l’encéphale en totalité 3 ans auparavant. Le pembrolizumab a été administré en deuxième ligne métastatique au moment de la rechute. Quatre jours après la seconde injection le patient est admis avec des troubles des fonctions supérieures, une ataxie, une aphasie motrice, une somnolence et une confusion. L’examen clinique ne retrouvait pas de signe évocateur de méningite ni d’atteinte des nerfs crâniens. L’analyse du LCR ne retrouvait pas d’anomalie de la protéinorachie, ni cellules néoplasiques, ni d’anticorps anti-neurones.

L’IRM ne retrouvait que des anomalies d’allure banale dans la région opérée.

L’EEG en revanche montrait des signes diffus d’encéphalopathie.

La situation s’est quasiment normalisée après 3 jours de corticothérapies à fortes doses (1g/j pendant 3j). Le patient a interrompu le traitement après ces deux cycles de pembrolizumab mais la réévaluation effectuée plus d’un an après l’épisode montre un maintien de la réponse.

La physiopathologie des atteintes neurologiques est mal connue et vraisemblablement complexe pouvant concerner les petits vaisseaux (vascularite), une infiltration lymphocytaire avec nécrose, démyélinisation voire dégénérescence Wallerienne. Les cytokines produites en excès pourraient également être incriminées.

L’incidence est également mal connue, assez peu rapportée dans les principaux essais de phase III. Les auteurs ont néanmoins recensé plus de 20 cas cliniques rapportés avec des atteintes neurologiques très variées.  

Les atteintes de grade 3 et 4 ne représenteraient que moins de 1% quelle que soit la molécule utilisée. Il semble toutefois que l’ipilimumab soit plus souvent en cause que les anti PD1 ou anti PDL1.

Les auteurs soulignent que la diversité des présentations cliniques  peut rendre le diagnostic difficile à établir et insistent sur la nécessité de surveiller l’examen neurologique des patients sous immunothérapie, ce d’autant que l’arrêt de l’immunothérapie en cas de toxicité neurologique ne semble pas associé à un devenir plus sombre, bien au contraire.