Va-t-on pouvoir enfin concevoir la recherche clinique sur les traitements adjuvants de façon différente ?

Tous ceux qui s’intéressent aux traitements péri-opératoires des cancers bronchiques non à petites cellules devrait lire ce court article qui figure à la rubrique « commentaires et controverses » du Journal of Clinical Oncology. 

Les éléments qui conduisent à cet article sont liés à notre insatisfaction concernant les traitements adjuvants en cancérologie en général et en cancérologie pulmonaire en particulier. Nos principales insatisfactions tiennent aux deux points suivants : 

• Le gain de survie lié à ces traitements est extrêmement réduit : par exemple 5% à 5 ans dans les cancers bronchiques non à petites cellules de stade II et IIIA.
• Les essais de chimiothérapie adjuvante demandent beaucoup de temps : il faut beaucoup de malades pour objectiver un tel bénéfice et il faut beaucoup de temps pour attendre les événements qui définissent la survie globale et même la survie sans maladie ou la survie sans récidive. Rappelons pour illustrer cela que l’essai IALT, dont les résultats avaient été publiés en 2004, avait inclus son premier patient au début de 1995 (cliquer ici pour un accès gratuit). Dans cet essai international, 148 centres avaient inclus 1867 patients et certains peuvent penser que la longueur de cet essai est liée à ses effectifs. Il n’en est rien puisque c’est exactement la même chose dans les essais nationaux à effectifs moindres : dans l’essai français TILT, le premier malade a été inclus en août 2007 et les résultats ont été publiés en octobre 2018, plus de 10 ans après (cliquer ici). Aucun essai adjuvant n’échappe donc à cette contrainte qui se retrouve pour tous les autres types de cancers.  

Deux pistes pourraient permettre de raccourcir ces délais :

• Soit il faudrait que nous soyons capables d’identifier les patients  à risque de récidive pour nous débarrasser de ce que les auteurs appellent le paradigme du « traitez les tous pour en sauver quelques-uns ». 
• Soit il faudrait que nous disposions de critères substitutifs (surrogate endpoints) plus précoces que la survie sans maladie ou la survie sans récidive. Nous n’avons pas en matière de traitement adjuvant de critères qui, comme la réponse dans le cancer métastatique, soit prédictif de la survie. 

Pour mieux identifier les patients  à risque de récidive, les auteurs suggèrent que l’étude de l’ADN circulant tumoral (ADNct) pourrait permettre d’identifier les patients à risque de récidive et donc de changer radicalement le développement des traitements adjuvants. Ils pensent que l’ADNct pourrait jouer un rôle identique à celui des marqueurs du cancer du testicule dont la non normalisation après chirurgie fait faire prévoire la récidive. Parmi d’autres études dans le cancer du sein ou dans le cancer colo-rectal, ils citent deux études menées dans le cancer du poumon qui font état de sensibilités de l'ADNct à 93% et de spécificité à 90 et 96%.  Le problème est qu’il s’agit d’études à petits effectifs et que la variabilité des techniques utilisées reste un problème encore non résolu. 

Il est temps, pensent ces auteurs,  de mettre en place des études de phase II portant sur des cohortes de moins de 100 patients qui exploreraient de nouveaux traitements chez des patients chez lesquels persisteraient de l’ADNct. Mieux encore, la clearance de l’ADNct pourrait servir à préciser l’efficacité de ces traitements et même à envisager des ajustements de traitements (changements ou escalades de doses) si des taux détectables persistent.  

De nombreuses questions demeurent mais il est certain que s’ouvrent là des perspectives passionnantes pour la recherche clinique concernant les traitements péri-opératoires.