Valeur pronostique et prédictive de KRAS : des données de plus en plus complexes

Si l’activité des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR est bien démontrée chez les patients qui ont une mutation activatrice de l’EGFR, l’action de l’erlotinib, qui est le seul inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR enregistré dans cette indication, reste modeste chez les patients EGFR sauvages.

Une méta-analyse a montré que l’existence d’une mutation de KRAS est, dans les cancers broncho-pulmonaire  et du rectum significativement associée avec une absence de réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR   (cliquer ici) Une autre méta-analyse suggère la même corrélation négative avec la réponse sur 22 études menées sue plus de 1400 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici).  Néanmoins ces études sont limitées par le fait que les mutations EGFR et KRAS sont mutuellement exclusives.  De plus il n’a pas été démontré, chez les patients EGFR sauvage traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR, d’impact négatif des mutations KRAS sur la survie sans progression  et la survie globale.

L’étude publiée ici est une analyse poolée de 4 études académiques multicentriques : BR21 qui évaluait l’erlotinib en deuxième et troisième ligne chez plus de 700 malades, BR19, un essai de traitement adjuvant mené avec du gefitinib chez plus de 500 malades, BR26, qui évaluait le dacomitinib après échec d’une chimiothérapie chez 720 patients  et TOPICAL, un essai de première ligne chez 670 patients qui ne pouvaient recevoir de chimiothérapie.

Sur 2624 patients inclus dans ces 4 études, le statut KRAS était connu pour 1362. C’est sur ces patients qu’a porté cette étude ;  ils ont reçu pratiquement à égalité un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR ou du placebo.  

Le statut mutationnel EGFR était inconnu chez seulement 36 de ces malades. Il était positif chez 162 des KRAS sauvages (15%)  et 11 des KRAS mutés (moins de 1% de doubles mutations).

Des mutations KRAS ont été identifiés chez 275 patients  (20 %). Elles étaient plus fréquentes chez les femmes, les fumeurs et anciens fumeurs  et les patients présentant un adénocarcinome. La plupart de ces mutations intéressaient le codon 12 (90%) ou le codon 13 (5%).

Valeur pronostique

En analyse multivariée, il n’y avait pas de différence significative de survie liée au statut KRAS. Au sein des mutations du codon 12, il existait cependant des variations de survie importantes et significatives : les patients présentant une mutations  G12C et G12V avaient les survies les plus longues.

Valeur prédictive

Dans l’ensemble de la cohorte sans mutation KRAS.

Le traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR ne prolongeait pas significativement la survie globale. Néanmoins si l’analyse était limitée aux patients présentant un adénocarcinome de stade avancé, la survie globale devenait sous inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR  significativement prolongée  (HR :  0,76, CI : 0,61– 0,94, p = 0,01).

La survie sans progression  était significativement prolongée (HR : 0,73,  CI : 0,64–0,84, p <  0,001).

Toutefois ce bénéfice de survie globale n’atteignait plus la significativité si on retirait des KRAS sauvages les mutés EGFR. 

Dans la cohorte des mutés KRAS.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR n’entrainent ni bénéfice de survie, ni bénéfice de survie sans progression. Pour certains types de mutations, les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR pouvaient même avoir un effet négatif (G12C et surtout G12V).

Il semble donc que le type de mutations ait tantôt une valeur pronostique favorable mais prédictive défavorable (G12C et G12V) ou tantôt l’inverse, c’est à dire pronostique défavorable mais prédictive favorable (G12D et G12S).

Les mutations KRAS ne permettent donc pas d’aider au choix du traitement des patients EGFR sauvages.