Vandetanib et maintenance

Le vandetanib (zactima) est un inhibiteur de la tyrosine kinase à la fois antagoniste de l’EGFR et du VEGFR dont l’action a été déjà beaucoup étudiée en phase II et III. Plusieurs de ces études ont été analysées sur ce site.

En monothérapie son bénéfice avait été démontré en deuxième ligne par comparaison au gefitinib (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19332730) mais non à l’erlotinib (/prev-em-onco/1982).

En association  au docetaxel un  bénéfice significativement supérieur au docetaxel seul  a été mis en évidence dans l’étude ZODIAC. Néanmoins, ce bénéfice était modeste puisque dans cette étude de phase III portant sur 1391 patients, la PFS médiane n’était passée que de 3,2 à 4 mois (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20570559).

En association avec le pemetrexed, il n’a pas été démontré en revanche de bénéfice significatif ni sur la PFS ni sur la survie dans une étude qui comparait pemetrexed plus vandetanib à pemetrexed plus placebo(/prev-em-onco/1981).

Enfin ce traitement avait également été montré comme inefficace après un traitement par  inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR (/le-ganetespib-dans-une-deuxieme-ligne-randomisee-en-association-au-docetaxel).

L’étude qui est rapportée ici compare le vandetanib à un placebo, en maintenance après l’administration de carboplatine (AUC 6), de docetaxel (75 mg/m²) et de Vandetanib (100 mg per os quotidiennement). Les patients étaient randomisés avant l’induction mais seuls les patients stabilisés ou répondeurs recevaient ce traitement de maintenance. L’objectif principal était la PFS mesurée à partir de la randomisation : le passage de 4,6 mois dans le bras standard à 6,2 mois dans le bras expérimental était attendu.  

Vingt six institutions ont randomisé 162  patients, 80 dans le bras vandetanib et 82 dans le bras placebo. Soixante dix-sept et 81 ont reçu le traitement d’induction mais seulement 32 et 26 patients ont reçu le traitement de maintenance. Cette perte considérable en cours de route résulte de divers événements : inéligibilité, décès précoces, progressions, toxicités, retraits de consentement.

Un nombre médian de 3 cycles seulement de traitement d’induction ont été administrés. Quatre et 2,5 cycles respectivement de Vandetanib et de placebo ont été administrés en maintenance.

Pendant l’induction, sept décès attribués au traitement sont survenus : 2 infections, 2 hémorragies, un accident vasculaire cérébral ischémique, 1 arrêt cardiaque et un arrêt cardio-respiratoire. Quatre autres décès n’ont pas été considérés comme liés au traitement.

De très nombreuses toxicités digestives  rattachées à des diverticulites ont été rapportées.

La PFS médiane a été calculée chez l’ensemble des patients, elle était de 4,5 mois dans le bras Vandetanib en maintenance et 4,2 dans le bras placebo. Dans une analyse exploratoire (semble-t-il non initialement prévue) un test de log-rank stratifié a été effectué ainsi qu’une analyse multivariée et la différence est donnée comme significative.   

Les survies globales respectivement à  9,8 et 9,4 mois ne différaient pas non plus significativement.

Cette étude négative ne permet pas de conclure au bénéfice d’une maintenance par vandetanib après une induction comportant une bithérapie par carboplatine et docetaxel.

Plusieurs raisons sont probablement en cause :

1)   L’intervention (maintenance ou non) dans cette étude n’est finalement testée que sur un très petit nombre de patients (68 sur 162 = 41,9%). On est loin de l’étude de phase III IFCT-GFPC 05 02 (/prev-em-onco/3090) dans la quelle 464/834, c’est à dire 54,4% des patients ont été randomisés. Pourtant ces patients semblent assez comparables et il s’agit ici d ‘une étude de phase II, pour laquelle a priori on aurait pu s’attendre à une plus grande sélection des patients. Il est possible que choix de la chimiothérapie d’induction par carboplatine AUC 6 et docetaxel, association non validée et probablement plus toxique que l’association cisplatine et docetaxel, soit en grande partie responsable de cet échec par la toxicité importante qui a été observée. Cette association au vandetanib en induction a-t-elle été testée ?

2)   Peut-être les résultats auraient été différents si la randomisation avait eu lieu après l’induction. Ceci aurait permis d’avoir des effectifs plus importants car le calcul aurait alors été fait sur les seuls malades randomisés. Les auteurs n’ont pas objectivé de bénéfice chez les seuls malades qui ont reçu une maintenance, mais leur effectif était-ils suffisant ?

En tout cas, ces résultats négatifs apportent des chiffres de PFS et de survie très inférieurs à ceux du bras expérimental de l’étude de Sandler avec du carboplatine du paclitaxel et du bevacizumab : dans cette étude, la PFS et la survie du bras expérimental étaient  à 6,2 et  12,3 mois, alors qu’ici elles ne sont qu’à 4,5 et 9,8 mois. Ces chiffres sont très proches en revanche de ceux observés dans le bras contrôle de cette étude qui ne comportait pourtant que du paclitaxel et du carboplatine (4, 5 et 10,3 mois).

Pour expliquer cela il y, semble-t-il, a trois hypothèses : soit il n’y avait pas la puissance nécessaire à cette démonstration, soit le traitement d’induction a été mal choisi, soit le vandetanib n’apporte effectivement aucun bénéfice, ni à l’induction, ni à la maintenance.