Addition de pemetrexed et d’erlotinib en deuxième ligne chez des non fumeurs

Cette étude de phase 2 à promotion industrielle compare chez des patients non fumeurs atteints de cancers bronchiques non à petites cellules étendus, 3 traitements de deuxième ligne :

-       soit pemetrexed à 500 mg/m2 toutes les 3 semaines,

-       soit erlotinib à 150 mg pers survie globale

-       soit pemetrexed et erlotinib aux mêmes doses, l’erlotinib étant administré de J2 à J14.

L’objectif principal était la PFS.

En 2ans 1/2, 273 patients provenant de 33 centres dans huit pays sont rentrés dans cette étude. Au total, 247 d’entre eux ont été randomisés. Incluant au début des patients de tout type histologique, l’étude a été amendée six mois après son début pour limiter les inclusions aux cancers non épidermoïdes. Les patients atteints de cancer épidermoïde inclus n’ont pas été analysés.

La PFS était significativement plus élevée dans le bras combiné qu’avec le pemetrexed (HR = 0,58, 95% CI : 0,39–0,85, p = 0,005 et l’erlotinib : (HR = 0,57, 95% CI : 0,40–0,81, p = 0,002). En revanche, il n’y avait pas de différence significative entre pemetrexed et erlotinib en monothérapie.

La PFS médiane et la survie globale médiane (sans différence significative entre les 3 bras pour cette dernière) sont indiquées sur le tableau ci-dessous :

Les taux de réponse différaient également entre les trois bras : 44,7% pour le bras combiné, 30,3% pour l’erlotinib et 10% pour le pemetrexed.

Seulement 43 patients ont bénéficié d’une recherche de mutations : 35 d’entre eux avaient une mutation activatrice de l’EGFR. On pouvait s’attendre à ces résultats car tous les patients étaient non fumeurs, les 3/4 étaient des femmes et plus de 70% étaient d’origine asiatique.

Il y avait une incidence de toxicités de grade 3 et 4 plus élevée dans le bras associant pemetrexed et erlotinib (60%) que dans le bras pemetrexed (28,9%) ou erlotinib (12.0%); il s’agissait principalement de neutropénie, d’anémie, de rash et de diarrhée.

Cette étude n’est pas sans intérêt, même si la recherche de mutations n’a été faite que chez un petit contingent de patients. Elle démontre en effet, comme l’étude récente FASTACT-2 (/micrornas-et-depistage),  qu’il est possible d’alterner chimiothérapie et erlotinib. Néanmoins les conséquences de cette étude pour la pratique française devraient, nous semble-t-il,  se limiter aux patients dont le statut EGFR est indéterminé.

En effet, la recherche de mutations EGFR s’impose pour tous les patients qui présentent un cancer non épidermoïde. Ensuite, 3 situations son possibles :

1) Si il existe une mutation activatrice de l’EGFR un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR est le traitement standard en premier ligne, suivi en deuxième ligne par une bithérapie comportant du cisplatine ; l’association cisplatine, pemetrexed et si possible bevacizumab est probablement la meilleure si le PS le permet. 

2) Si on a la certitude que le malade ne présente pas de mutation activatrice de l’EGFR, une chimiothérapie à base de cisplatine éventuellement associée au bevacizumab si c’est possible, est en première ligne le standard. Elle est ensuite  préférentiellement suivie en deuxième ligne de chimiothérapie si le PS le permet  (/les-femmes-dont-le-tabagisme-est-eleve-ont-elles-un-risque-de-cancer-broncho). L’étude que nous venons d’analyser, dans la quelle probablement une très grande majorité de malades sont mutés, n’y change rien.  

3) Si le statut mutationnel reste inconnu, par exemple parce que les prélèvements sont insuffisants, la chimiothérapie à base de cisplatine éventuellement associée au bevacizumab est également en première ligne le standard. Ensuite, si l’état général le permet, l’efficacité de l’erlotinib est à peu près comparable à celle d’une chimiothérapie, comme le montrait l’étude INTEREST qui comparait gefitinib et docetaxel ou HORG qui comparait erlotinib et pemetrexed ou cette étude qui ne montre non plus aucune différence entre erlotinib et pemetrexed. C’est sans doute dans ces cas que l’addition séquentielle du pemetrexed et de l’erlotinib pourrait être envisagée, à condition toutefois qu’en premier ligne le patient n’ait pas reçu de pemetrexed.