Associer un inhibiteur d’EGFR et de Janus kinase pour le traitement des patients mutés EGFR et devenus résistant à l’inhibiteur d’EGFR

Si les mutations T790M représentent le mécanisme en cause plus d’une fois sur deux dans la résistance à l’erlotinib, d’autres mécanismes peuvent être en cause. Certains sont bien connus tels que la mutation de MET ou la transformation en cancer bronchique à petites cellules, d’autres le sont moins. Parmi ces derniers, le rôle de certaines voies de signalisation impliquant les protéines JAK (Janus kinases) et les transducteurs de signaux et activateurs de transcription STAT (signal transducers and activators of transcription) a fait l’objet de plusieurs travaux précliniques. A la suite de ceux ci, il était logique de tenter d’associer à un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR (ici l’erlotinib) du ruxolitinib qui est un inhibiteur sélectif des Janus kinases JAK 1 et JAK 2.

Méthodes

L’étude publiée ici est une étude prospective de phase 1/2 monocentrique menée au Memorial Sloan Kettering Cancer Centerde New-York qui a été conduite chez des patients chez lesquels était observée une résistance acquise aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR.

La première partie de l’étude était une étude de phase I destinée à évaluer la dose maxima tolérée de la combinaison d’erlotinib et de ruxolitinib. La deuxième partie était une étude de phase II dont l’objectif principal était la détermination du  taux de réponse de l’association.

Dans cette étude les patients inclus devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules avec une mutation activatrice de l’EGFR en progression sous erlotinib et ils devaient avoir été rebiopsiés au moment de la progression.

Dans la première partie de l’étude, les patients recevaient 150 mg d’erlotinib puis des doses croissantes de ruxolitinib à 10, 15 et 20 mg, deux fois par jour. Trois patients étaient enrôlés par palier de dose jusqu’à ce que la dose maxima tolérée (MTD)  soit atteinte. Pour la deuxième partie de l’étude, 16 patients devaient être traités à la  MTD et l’étude n’était poursuivie que si 2 réponses au moins étaient observées (méthode de Simon à 2 étapes).

Résultats

De juin 2014 à septembre 2015, 22 patients ont été  inclus dont 12 ont été traités en phase I et 10, à la MTD en phase II. Au total, 16 patients ont été traités à la MTD.

Le troisième niveau de doses avec 150 mg d’erlotinib une fois par jour et ruxolitinib à 20 mg deux fois par jour a été considéré comme celui de la MTD. A ce niveau la plupart des toxicités étaient de grade 1 et 2 (anémie, diarrhée et élévation des enzymes hépatiques).

Un seul patient a eu une réponse objective (réponse partielle), ce qui correspondait donc à un taux de réponse de 5% et la survie sans progression  médiane était de 2,2 mois.

Des données exploratoires ont suggéré la poursuite des investigations dans certaines populations de malades définies par leur expression de l’EGFR exosomal. Cette association, bien qu’apparemment inefficace, n’est donc pas abandonnée.