DESTINY-Lung01 : un étude de phase II explorant le Trastuzumab deruxtecan chez les malades atteints de CBNPC HER2 muté.

Il y a 3 ans que Julien Mazières commentait sur ce site les résultats d’une étude menée par le MSKCC de New-York qui explorait l’efficacité du Trastuzumab-Emtansine (T-DM1), un anticorps conjugué à un cytotoxique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules avec mutation HER2 (cliquer ici) Cette étude qui portait sur un petit effectif de 18 patients faisait était d’un taux de réponse  de 44% et d’une  survie sans progression médiane  de 5 mois. Il soulignait à ce propos la nécessité de conduire d’autres études. L’étude  l’IFCT-1703-R2D2 dont Julien Mazières était l’investigateur principal a été l’une de ces études : elle explorait dans cette indication l’association trastuzumab, pertuzumab, taxane. Cette étude est actuellement terminée et soumise pour publication. 

Voici les résultats d’une autre étude de phase II multicentrique, l’étude DESTINY-Lung01 menée cette fois avec le Trastuzumab deruxtecan, un anticorps conjugué contenant un anticorps monoclonal anti-HER2 humanisé lié à un inhibiteur de la topoisomérase I. 

Pour être éligibles à cette étude de phase II à promotion industrielle, les patients devaient être adultes, avoir un PS ≤1, et être traités pour un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, non résécable ou métastatique. Ils devaient soit être réfractaires soit être devenu résistants au traitement standard et avoir au moins une lésion mesurable. Ils pouvaient être inclus s’ils présentaient des métastases cérébrales à condition qu’elles soient asymptomatiques et que le patient ne reçoive ni anticonvulsivant ni corticoïde. Les patients qui avaient reçu au préalable un anticorps anti HER2 étaient inéligibles mais ceux qui avaient reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase tel que l’afatinib étaient éligibles. Ils ne devaient pas avoir d’antécédents ou de signes actuels de pneumopathie interstitielle diffuse traitée par corticoïdes. 

L'objectif principal était le taux de réponses objectives confirmées apprécié par un comité indépendant. Les objectifs secondaires la durée de réponse, le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression et la survie globale. Un échantillon de 90 patients était nécessaire pour observer un taux de réponse de 30% jugé de 10% supérieur au taux de réponse observé sous docetaxel. 

Résultats

Entre mai 2018 et juillet 2020, 91 patients ont été inclus et traités. Leur âge médian était de 60 ans, il y avait 66% de femmes, 34% de patients d’origine asiatique, les 3/4 des patients avaient un PS à 1, le nombre médian de lignes antérieures était de 2 : 95% avaient reçu une chimiothérapie à base de platine, 20% du docetaxel, 66% anti PD-1 ou PD-L1  et 14% un inhibiteur de la tyrosine kinase de HER2. A noter aussi que 36% des patients avaient lors du bilan d’entrée (baseline) des métastases cérébrales et que 57% des malades étaient non-fumeurs. 

Un (1%) des patients était en réponse complète, 49 (54%) en réponse partielle et 34 (37%) en stabilité. Le taux de contrôle de la maladie était donc de 92%. Le temps médian jusqu’à la réponse était de 1,5 mois et la durée médiane de réponse de 9,3 mois. La survie sans progression médiane était de 8,2 mois (95%CI : 6-11,9) et la survie globale de 17,8 mois (95%CI : 13,8-22,1). Parmi les 33 patients qui avaient des métastases cérébrales, la survie sans progression et la survie globale médianes étaient respectivement de 7,1 et 13,8 mois.

Presque que tous les patients (97 %) ont eu au moins un événement adverse relié par les investigateurs au traitement. Parmi ceux qui survenaient chez au moins 20 % des patients, la plupart étaient de grade 1 et 2 (perte d’appétit, alopécie etc). Les évènements secondaires rapportés au traitement de grade ≥ 3 les plus fréquents étaient les neutropénies (19%) et l’anémie (10%). Deux décès ont été attribués au traitement tous deux liés à une pneumopathie interstitielle. 

A noter enfin que la plupart des mutations HER2 (86%)  étaient des insertions de l’exon 20 mais que des réponses ont été observées dans d’autres types de mutations. 

Cette importante étude de phase II multicentrique démontre que le trastuzumab deruxtecan entraine des taux élevés de réponse souvent prolongées. Le taux très élevé de pneumopathies interstitielles diffuses survenues dans 26% des cas est préoccupant, -  même si le grade de ces pneumopathies est 3 fois sur 4 à 1 ou 2 – car ces pneumopathies interstitielles sont tout de même responsables de 2 décès. Il faut donc rester extrêmement attentif à la survenue éventuelle de ces toxicités pulmonaires chez ces malades traités par Trastuzumab deruxtecan.