Double immunothérapie en première ligne : les données de survie de l’étude CheckMate 227

Nous avons commenté sur ce site il y a plus d’un an les premiers résultats de CheckMate 227 (cliquer ici). 

Cet essai de phase III multicentrique à promotion industrielle était destiné à comparer une immunothérapie à une chimiothérapie en première ligne dans une population de malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules non antérieurement traités et ne présentant pas de mutation activatrice de l'EGFR ou de translocation ALK-EML4. Le design de cette étude était un peu complexe compte tenu du fait que plusieurs questions à la fois étaient posées. En effet :

Les patients dont le statut PD-L1 était positif étaient randomisés pour recevoir :

• Soit nivolumab 3mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1mg/kg toutes les 6 semaines,
• Soit une chimiothérapie,
• Soit nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines.

Les patients dont le statut PD-L1 était négatif étaient randomisés pour recevoir :

• Soit nivolumab 3mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1mg/kg toutes les 6 semaines,
• Soit une chimiothérapie,
• Soit nivolumab à 360 mg toutes les 3 semaines et chimiothérapie.

Il y avait deux objectifs principaux indépendants, la survie sans progression et la survie globale des patients qui avaient un statut PD-L1 positif à au moins 1%. Lors d’un amendement la mesure de la charge mutationnelle  avait été introduite et, lors de la présentation des premiers  résultats, la différence de survie sans progression n’était significativement à la faveur de l’immunothérapie que chez les malades dont la charge mutationnelle était élevée (cliquer ici). 

Les résultats présentés ici sont ceux du deuxième objectif principal : comparaison de la survie globale sous nivolumab et ipilimumab et sous chimiothérapie chez les malades qui expriment PD-L1 à au moins 1%. 

Sur les 1189 patients qui exprimaient PD-L1 à au moins 1% :

• 396 étaient randomisés dans le bras nivolumab et ipilimumab,
• 396 dans le bras nivolumab,
• et 397 dans le bras chimiothérapie. 

Par ailleurs, sur les 550 patients dont l’expression de PD-L1 était négative :

• 187 étaient randomisés dans le bras nivolumab et ipilimumab,
• 177 dans le bras nivolumab et chimiothérapie,  
• et 186 dans le bras chimiothérapie. 

Les caractéristiques des patients des trois groupes étaient bien réparties. Parmi les patients progressifs, 44% des patients du bras nivolumab et ipilimumab et 56% des patients du bras chimiothérapie ont reçu un traitement systémique et notamment une immunothérapie chez 43% des patients du bras chimiothérapie. 

Résultats chez les patients exprimant PD-L1.

Avec une durée médiane de suivi de 29,3 mois, la durée médiane de survie globale et les taux de survie à 1 et 2 ans des malades qui expriment PD-L1 à au moins 1% étaient significativement supérieurs chez les patients traités pas nivolumab et ipilimumab comparativement aux patients sous chimiothérapie comme le montre le tableau ci-dessous :

L’étude est donc positive et a atteint son deuxième objectif principal. Ce bénéfice de l’immunothérapie est observé dans tous les sous groupes de patients à l’exception de ceux qui étaient non-fumeurs ou avaient les métastases hépatiques. 

Les taux de réponse étaient comparables mais les durées de réponse étaient extrêmement différentes en faveur du bras immunothérapie (23,2 vs 6,2 mois) 

Résultats chez les patients n’exprimant pas PD-L1.

Chez ces patients également, la durée médiane de survie était très nettement supérieure dans le bras immunothérapie à 17,2 mois vs 12,2 mois sous chimiothérapie et ce bénéfice était également observé dans la plupart des sous-groupes. A 2 ans le taux de survie était doublé (40 vs 20%). 

La survie sans progression était également significativement supérieure chez les malades sous immunothérapie. 

On notera aussi que chez l’ensemble des patients de l’étude la durée médiane de survie était de 17,1 mois sous nivolumab et ipilimumab vs 13,9 sous chimiothérapie et que chez les patients dont l’expression de PD-L1 était ≥1% et à 50%, la survie des malades sous nivolumab et ipilimumab était supérieure à celle des malades sous nivolumab seul.  

Comme pour l’expression de PD-L1 , la charge mutationnelle ne permet pas d’ identifier un sous groupe de patients bénéficiant de l’immunothérapie puisque tous en bénéficiaient.

Enfin le pourcentage de patients qui ont eu des événements secondaires rapportés au traitement de grade ≥3 était de 32,8% sous immunothérapie par nivolumab et ipilimumab et de 36% sous chimiothérapie. 

Comme pour le mélanome, l’impact sur la survie de la double immunothérapie par nivolumab et ipilimumab vient d’être largement confirmé par cette vaste étude de phase III. On assiste ainsi à un nouvelle étape importante dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules. Il est maintenant essentiel de savoir s’il faut ou non prolonger cette immunothérapie et l’étude IFCT 17-01 DICIPLE à laquelle nous nous devons de participer devrait répondre à cette question.