Durvalumab avec ou sans Tremelimumab vs chimiothérapie : l’étude de phase III MYSTIC

Les essais ayant comparé les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (IO) à la chimiothérapie en première ligne chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique, ont montré des résultats très variables sans qu’il soit possible de déterminer avec certitude si les différences d’efficacités étaient liées aux molécules elles-mêmes, à la sélection des patients (sur le niveau d’expression de PDL1 ou sur la charge mutationnelle par exemple), ou sur l’importance d’ajouter un deuxième inhibiteur (anti CTLA4 généralement) ou un anti-angiogène.

Ce sont les résultats de l’essai MYSTIC qui sont rapportés dans cette publication .  Cet essai de phase III concernait des patients de stade IV de CBNPC, randomisés en 1 :1 :1 pour recevoir soit du durvalumab (anti PDL1 administré IV à 20 mg/kg toutes les 4 semaines jusqu’à progression) en monothérapie, soit du durvalumab associé au tremelimumab (anti CTLA4 administré à 1 mg/kg toutes les 4 semaines, pour un total de 4 cycles), soit le traitement standard consistant en une chimiothérapie à base de platine (au choix de l’investigateur). La randomisation était stratifiée sur le type histologique et sur le statut PDL1 (> ou < 25%). L’objectif principal était la survie globale (OS) pour chacun des deux bras d’IO versus la chimiothérapie, et la PFS du bras durvalumab+tremelimumab versus chimiothérapie, uniquement pour les patients PDL1>25%. Au total, l’essai a inclus 1891 patients (1118 randomisés et 1092 ayant reçu au moins une dose de traitement) dans 203 centres répartis dans 17 pays.

A la date de point, la médiane de suivi pour l’OS était de 30.2 (0.3-37.2) mois. La monothérapie par durvalumab et l’association durvalumab plus tremelimumab n’ont pas permis d’améliorer l’OS comparées à la chimiothérapie chez les patients PD-L1 ≥25%. La médiane d’OS était de 16.3 mois (95% CI, 12.2-20.8) sous durvalumab vs 12.9 mois (95% CI, 10.5-15.0) sous chimiothérapie (HR, 0.76; 97.54% CI, 0.56-1.02; P = .04). Néanmoins, le taux de survie à 2 ans était de 38.3% (95% CI, 30.7%-45.7%) sous durvalumab et 22.7% (95% CI, 16.5%-29.5%) sous chimiothérapie. 

La médiane d’OS était de 11.9 mois (95% CI, 9.0-17.7) et le taux de survie à 2 ans était de 35.4% (95% CI, 28.1%-42.8%) dans le bras associant durvalumab plus tremelimumab (HR vs chimiothérapie, 0.85; 98.77% CI, 0.61-1.17; P = .20) 

Concernant la PFS, la médiane de follow-up était de 10.6 (0-18) mois. Il n’y a pas de différence significative entre le bras durvalumab et le bras chimiothérapie, ni entre le bras double IO versus le bras chimiothérapie. La médiane de PFS était de 3.9 mois (95% CI, 2.8-5.0) sous durvalumab plus tremelimumab vs 5.4 mois (95% CI, 4.6- 5.8) sous chimiothérapie (HR, 1.05; 99.5% CI, 0.72-1.53; P = .71); Le taux de PFS à 1 an était de 25.8% (95% CI, 18.9%-33.1%) sous durvalumab plus tremelimumab vs 14.3% (8.4%-21.7%) sous chimiothérapie.   

Avantage en faveur de l’immunothérapie en ce qui concerne la durée de réponse (non atteinte dans les bras durvalumab et durvalumab+tremelimumab versus 4.4 mois sous chimiothérapie). Plus de patients restent en réponse à 12 mois dans les bras immunothérapie (respectivement 61.3%, 54.9%, et 18.0% dans le bras durvalumab, durvalumab plus tremelimumab, et chimiothérapie).

En analyse exploratoire, 809 patients avaient une évaluation de la charge mutationnelle (TMB) au niveau sanguin ou tissulaire. Le TMB chez ces patients n’était pas corrélé au statut PDL1.  Le cut off retenu pour parler de forte charge mutationnelle était de 20 mut/Megabase. On note que ces patients-là semblent tirer un bénéfice de l’immunothérapie avec une médiane d’OS sous durvalumab plus tremelimumab vs chimiothérapie de 21.9 mois [95% CI, 11.4-32.8] vs 10.0 mois [95% CI, 8.1- 11.7]; HR, 0.49; 95% CI, 0.32-0.74), et un taux de survie à 2 ans de 48.1% (95% CI, 35.5%-59.7%).

En terme de tolérance, on notera que les taux d’évènements indésirables de grade 3 ou plus étaient inférieurs dans les bras durvalumab (55/369; 14.9%) et durvalumab plus tremelimumab (85/371; 22.9%) par rapport au bras chimiothérapie (119/352; 33.8%), Il n’y a pas de différence de toxicité parmi les patients PDL1>25% ou chez les patients avec TMB>20 m/Mb.

Il s’agit d’un essai malheureusement négatif mais qui retrouve des résultats en phase avec ceux des essais qui ont inclus les patients avec le même niveau d’expression de PDL1 (tel que la KEYNOTE 042 avec le pembrolizumab (cliquer ici), lorsqu’on s’intéresse aux expresseurs à plus de 20% de PDL1). Le Durvalumab réduit numériquement le risque de décès (HR 0.76) sans atteindre le seuil de significativité. Comme dans l’essai CHECKMATE 227 avec un autre doublet d’anti PD1+Anti CTLA4 (cliquer ici), le rôle de la charge mutationnelle semble intéressant pour identifier les patients qui tirent le plus de bénéfice de l’immunothérapie, même si encore une fois ce sont des données issues d’analyses exploratoires. Une validation prospective de ce seuil de 20 mut/Mb semble bien entendu nécessaire. Par ailleurs, d’autres essais sont en cours pour préciser le rôle du durvalumab dans cette indication.