FURLONG, une étude de phase III comparant le Furmonertinib au Gefitinib en première ligne chez les patients qui ont une mutation usuelle de l’EGFR.

L’osimertinib est devenu le traitement de référence de première ligne depuis l’étude FLAURA qui comparait ce traitement à un traitement de référence qui était à l’époque le gefitinib ou l’erlotinib. Publiée et commentée ici en novembre 2017 (cliquer ici) puis en novembre 2019 (cliquer ici) , cette importante étude de phase III randomisée montrait que la survie sans progression médiane était à 18,9 mois sous osimertinib et de 10,2 mois dans le bras standard.  La durée médiane de survie était de 38,6 mois (sous osimertinib et de 31,8 mois dans le bras standard et la réduction du risque de décès était à 0,80. Cette différence était significative (p=0,046). 

En juin 2022,  nous commentions ici les résultats d’une autre nouvelle étude de phase III, l’étude AENEAS,  portant  sur l’Aumolertinib  développé par un laboratoire chinois de Shangai et déjà enregistré en Chinepour les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules avec une mutation de résistance T790M (cliquer ici). L'objectif principal de cette étude menée chez 410 patients randomisés entre aumolertinib et gefitinib était atteint : la survie sans progression, était significativement augmentée à 19,3 mois dans le bras expérimental et 9,9 mois dans le bras standard. Les données de survie n’étaient pas matures. 

Le Furmonertinib est un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération conçu également en Chine qui cible aussi bien les mutations usuelles que la mutation T790M. Après des études de phase II encourageantes en terme d’efficacité, notamment cérébrale, et de toxicité une étude de phase III a été menée dont les résultats sont présentés ici. 

L’étude FURLONG est une étude de phase III menée en double aveugle dans 55 hôpitaux essentiellement chinois. Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient avoir au moins 18 ans, un PS à 0 ou 1, un cancer bronchique non à petites cellules étendu ou métastatique avec une délétion de l’exon 19 ou une mutation Leu858Arg de l’exon 21 confirmées dans un laboratoire centralisé. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques, stables et n’ayant  pas reçu de traitement corticoïde récemment  pouvaient être enrôlées. Ils étaient randomisés sur le mode 1/1  pour recevoir soit 80 mg per os de furmonertinib soit 250 mg de gefitinib.  Le type de mutation, et la présence ou non de métastases cérébrales étaient les critères de stratification.  L'objectif principal était la survie sans progression en relecture centralisée. Les objectifs secondaires principaux étaient la PFS des investigateurs, la survie globale, la réponse, le taux de contrôle de la maladie, la durée et la profondeur de réponse, la toxicité et la qualité de vie définie par les patients (patient-reported outcomes sur EORTC QLQ-C30 et EORTC QLQ-LC13 ). Pour démontrer une augmentation de la survie sans progression de 11 à 16 mois il fallait au minimum 358 patients et 338 événements de PFS.  Une analyse intermédiaire était prévue après 119 événements.    

De mai à décembre 2019, 358  patients éligibles ont été randomisés et les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. Sur les conseils de l’IDMC, l’étude a été poursuivie après l’analyse intermédiaire. La durée médiane de suivi était de 21 mois. 

Le tableau ci-dessous montre les principaux résultats d’efficacité appréciés par le comité indépendant : 

La survie sans progression était significativement augmentée pour tous les sous groupes dont l’analyse était prévue, notamment ceux qui avaient des métastases cérébrales (0,50 (0,32–0,80) p= 0,0028). 

Les changements de qualité de vie étaient significativement plus importants dans le bras expérimental. 

Des évènements secondaires rapportés au traitement de grade ≥3 ont été rapportés chez 11% des patients du bras furmonertinib  et 18% de ceux du bras gefitinib. Les évènements de ce type les plus fréquents étaient la prolongation de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) et la diarrhée dans le bras furmonertinib  et l’élévation des transaminases, étaient la prolongation de l'intervalle QTc et l’anémie pour le bras gefitinib. Des effets adverses sévères ont été rapportés chez 6% des patients des deux groupes. Des réductions de doses ont été observées  chez 3% des patients des deux groupes. Un cas de pneumopathie interstitielle a conduit à l’arrêt du traitement dans chaque groupe. 

Ces résultats d’une étude de phase III dont la méthodologie est excellente permettent d’affirmer que, comme l’osimertinib et l’aumolertinib, le furmonertinib  a une activité supérieure en première ligne chez des patients présentant une mutation usuelle de l’EGFR à celle d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération. Le furmonertinib  est donc le deuxième inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de troisième génération qui doit être considéré en Chine comme une nouvelle option thérapeutique pour ces malades. L’efficacité de ce médicament doit maintenant être testée sur d’autres populations.